紅霉素的制備工藝.ppt

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1、實(shí)習(xí)報告紅霉素生產(chǎn)工藝河南科技學(xué)院生物技術(shù)10級2013-06-06抗生素是微生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的，對某些其他病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類生理活性物質(zhì)。常將其習(xí)慣分類為1、β-內(nèi)酰胺類如青霉素類、頭孢類等。2、氨基糖苷類如鏈霉素、慶大霉素等。3、大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素、麥迪加霉素等。4、四環(huán)素類如四環(huán)素、土霉素類等。本次實(shí)習(xí)參觀了紅霉素生產(chǎn)企業(yè)九州制藥，下面就紅霉素生產(chǎn)工藝作簡要介紹。什么是抗生素？紅霉素的基本概況紅霉素是由紅霉素鏈霉菌(Streptomyceserythreus)所產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯(macrolide)系的代表性的抗菌素。”分子是有紅霉內(nèi)酯B

2、、脫氧氨基已糖和紅霉糖三部分組成。紅霉素又分為紅霉素A、紅霉素B、紅霉素C和紅霉素D四類。目前市場上紅霉素商品：紅霉素是廣譜抗生素，對格蘭陽性菌作用強(qiáng)，臨床上主要用于呼吸道感染、皮膚與軟組織感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及胃腸道感染等。用于治療腹瀉、菌痢、膽結(jié)石、膽囊炎、綠膿桿菌繼發(fā)感染、支氣管炎、哮喘和膿毒性心內(nèi)膜炎皆有效。紅霉素還起到預(yù)防心臟病的作用，用于輔助治療肺癌和節(jié)段性回腸炎。亦可用于預(yù)防風(fēng)濕季節(jié)性發(fā)作。紅霉素得多副作用小。主要副作用為惡心和嘔吐等胃腸道反應(yīng)，適用于青霉素過敏者。紅霉素的作用及應(yīng)用范圍：紅霉素是由紅色糖多孢菌發(fā)酵產(chǎn)生的。該菌以前稱為紅霉素鏈霉菌。生產(chǎn)

3、上一般是將其孢子懸液接入種子罐，種子擴(kuò)大培養(yǎng)2次后移入發(fā)酵罐進(jìn)行發(fā)酵，發(fā)酵液經(jīng)過預(yù)處理后，再經(jīng)溶劑萃取進(jìn)行分離純化，最后經(jīng)濃縮結(jié)晶干燥后的成品。生產(chǎn)步驟一般為：紅霉素產(chǎn)生菌的培養(yǎng)、紅霉素的生物合成、發(fā)酵、發(fā)酵液的預(yù)處理和過濾、紅霉素的提取、紅霉素的精制。紅霉素的生產(chǎn)原理及步驟（一）、紅霉素的發(fā)酵工藝過程：紅霉素生產(chǎn)過程子斜面孢子一級培養(yǎng)液二級培養(yǎng)液發(fā)酵液提取與精制沙土孢子母斜面孢子孢子培養(yǎng)37℃,7~10天孢子培養(yǎng)37℃,7~10天種子培養(yǎng)35℃.1:1vvm60~70種子培養(yǎng)33~35℃,1:1.5vvm35~40h發(fā)酵31℃,1:1vvm150~160h工藝流程：

4、(1)、種子罐1).一級種子培養(yǎng)2).二級種子培養(yǎng)2)、發(fā)酵培養(yǎng)基1).碳源主要是蔗糖其次是葡萄糖和淀粉2).氮源主要是黃豆餅粉3).前體加入丙酮或丙酸及丙酸鈉(3)、通氣和攪拌發(fā)酵最初12小時內(nèi)通氣量保持在0.4vvm，12小時后控制在0.8～1.0vvm，所用攪拌輸入功率為1.5～2kW/1000L(4)、溫度發(fā)酵全過程溫度控制在31℃(5)、pH整個發(fā)酵過程必須保持pH6.6～7.2(6)、中間補(bǔ)料發(fā)酵過程中還原糖應(yīng)控制在1.0％～1.4％范圍內(nèi)(7)、發(fā)酵液粘度的控制(8)、泡沫與消沫(9)、污染雜菌的控制(10)、染菌處理(11)、發(fā)酵時間整個發(fā)酵時間150

5、～160h發(fā)酵液［預(yù)處理、過濾］紅霉素的提取和精制工藝過程（1）溶劑法提取和精制的工藝流程0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH調(diào)pH7.8~8.2濾洗液［提取、離心分離］用BA做二級順流萃取，一級pH10~10.2，二級Ph10.4~10.6一次BA萃取液［提取、離心分離］醋酸緩沖液做二級逆流萃取，一級pH5.0~5.2，二級Ph4.6~4.8醋酸緩沖液［提取、離心分離］用BA做三級順流萃取，pH分別為9.8~10、9.9~10.2、10~10.2，38~40％二級BA萃取液［結(jié)晶］加10%的丙酮，-5%以下，靜置24~36h結(jié)晶液［分離、洗滌］離心甩濾，蒸餾

6、水洗滌濕晶體70~80℃，2666Pa干燥20h成品［制粒、干燥］發(fā)酵液預(yù)處理之前通過料管道先進(jìn)行預(yù)處理（沉淀加堿調(diào)節(jié)PH值，加絮凝劑沉淀處理）之后通入板框過濾機(jī)過濾。預(yù)處理：板框過濾后，收集濾液，濾液通過管道輸入收集罐中，之后通過下圖設(shè)備進(jìn)行兩級逆流萃取，使紅霉素從水相轉(zhuǎn)移到溶媒相。使用蝶式離心機(jī)離心處理。離心向溶媒相加入NaSCN,使紅霉素以硫氰酸紅霉素形式結(jié)晶出來，之后經(jīng)過烘干，再溶解在丙酮中，然后結(jié)晶即可得到產(chǎn)品紅霉素。結(jié)晶結(jié)晶烘干得到成品后即可分裝為片劑、乳膏針劑等產(chǎn)品。成品發(fā)酵液［預(yù)處理、過濾］（2）、溶劑萃取結(jié)合紅霉素乳酸鹽沉淀的工藝流程0.05％甲醛3

7、%~5%ZnSO4,NaOH調(diào)pH7.8~8.2濾洗液［提取、離心分離］用BA做二級順流萃取，一級pH10~10.2，二級Ph10.4~10.6一次BA萃取液［乳酸鹽沉淀］緩慢加入用BA稀釋至20%~30%的乳酸pH6.0加完后繼續(xù)攪拌0.5h紅霉素乳酸鹽濕晶體［提取、離心分離］適量BA洗滌，55℃干燥二級BA萃取液［溶解］在攪拌下將紅霉素乳酸鹽加入10%丙酮水溶液中溶解，pH6.0紅霉素溶液［堿化轉(zhuǎn)化］加氨水堿化，pH10水解溫度55℃濕晶體［分離、洗滌、干燥］甩濾，水洗至pH7~8,55℃干燥成品廢水：主要是菌渣的分離、純化、精制及原材料和設(shè)備的