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1、抗血小板新藥替卡格雷取代氯毗格雷的探討摘要近年來，美國食品勞品監(jiān)督管理局(FDA)已經批準口服抗血小板藥物替卡格雷配合使用低劑量阿司匹林，以降低急性冠脈綜合征(ACS)血栓性心血管事件的發(fā)牛率，替卡格雷將是氯毗格雷有力的競爭對手。雖然替卡格雷比氯毗格雷藥效更好，但其存在用藥依從性問題。另外，替卡格雷聯(lián)合阿司匹林使用的劑量具有一個黑框警告，并且替卡格雷成本比氯毗格雷高得多。本文就兩者的藥物特征及臨床治療特點做進一步的闡述，分析成因。關鍵詞腺昔抗血小板氯毗格雷替卡格雷中圖分類號:R973.2文獻標識碼:A文章編號
2、:1006-1533(2014)01-0020-03替卡格雷(商品名：倍林達，阿斯利康制藥公司)乂譯名為替格瑞洛,主要用于急性冠脈綜合征(ACS)患者，以及接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者。與氯毗格雷(商品名：波立維，百時美施貴寶公司)相比，替卡格雷具有更好的療效，可顯著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的發(fā)生率，是首個具有可逆結合二磷酸腺昔(ADP)受體的藥物，極具成為年銷售額超10億美元的“重磅炸彈”式藥物的潛力，但能否在與氯毗格雷的市場競爭屮勝出，尚存變數(shù)。本文就兩者的藥物特征及臨
3、床治療特點做一闡述，并進一步分析成因，以饗讀者。1兩種藥物的特征1.1氯毗格雷的作用機制及缺陷氯毗格雷分別于1998年和2001年在美國和中國上市，現(xiàn)氯毗格雷與阿司匹林聯(lián)合的雙聯(lián)抗血小板療法已是PCI治療的基石。氯毗格雷的藥理機制同樣作用于AD卩受體，它是一種前體藥物，需在體內經過肝臟代謝通過2次氧化形成一個含有二硫鍵的活性代謝產物才能起效［1］。該活性代謝產物能不可逆地作用于血小板膜上的ADP受體。氯毗格雷在臨床被廣泛應用，但在應用的患者中發(fā)現(xiàn)大約有30%左右存在藥物抵抗（在使用氯毗格雷后仍發(fā)生血栓栓塞）［
4、2］。為此，2010年3月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在氯毗格雷的藥品說明書中增加了關于其代謝不良的“黑框警告”。氯毗格雷代謝不良者，其在體內因不能有效地轉化為發(fā)揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低。雖然導致氯毗格雷抵抗的因素可能還有很多，但主要與氯毗格雷活化代謝相關的肝藥酶基因多態(tài)性有關。一些研究者因而針對此主要原因提出，應用前期的臨床基因多態(tài)性檢測技術，可明確或排除由于這種遺傳效應帶來的影響，即通過個體化給藥選擇最合適的藥物及正確的給藥劑量。目前，對于氯毗格雷抵抗這個問題，臨床也是重點強調個性化
5、治療，以期療效更好，副作用少，真正實現(xiàn)最大的治療效益。但是，該方法需要更多的臨床檢測技術和更高的臨床治療水平，并且很有可能給患者帶來更高的醫(yī)療費用等。1.2替卡格雷的作用機制及優(yōu)勢替卡格雷與氯毗格雷是同類藥物，晚于氯毗格雷上市。歐盟藥品管理局（EMA）和美國FDA分別于2010年12月和2011年7月批準替卡格雷用于減少ACS患者的心血管死亡和心臟病發(fā)作，用于成年ACS患者動脈粥樣硬化血栓形成事件的預防［3］。迄今為止，替卡格雷已在40多個國家獲準上市，并納入了多個國家（如英國）的醫(yī)療保險目錄。2012年8月
6、，歐盟的PCT指南中將替卡格雷和氯毗格雷同列I類推薦。替卡格雷口服后起效迅速，主要通過肝臟CYP3A4代謝消除，其主要代謝產物經體外試驗評估顯示亦具有生理活性。替卡格雷是一種腺瞟吟核昔類似物，藥物靶點與氯毗格雷相同，同樣作用于ADP受體。與氯毗格雷的不可逆阻斷過程不同，替卡格雷及其主要代謝產物對血小板ADP受體亞型P2Y12的阻斷是可逆的，停藥后血小板功能能很快恢復，所以對需在術前進行抗栓治療的心血管患者尤為適用［4］。如對ACS患者進行用藥治療,替卡格雷只需在術前即時停藥即可，不必像氯毗格雷在行冠脈搭橋術前
7、需等待5d,其藥物應用顯得更加靈活。2替卡格雷在市場競爭屮的不利因素2.1安全性因素替卡格雷半衰期短于氯毗格雷，氯毗格雷每天只需口服1次，而替卡格雷每日需2次，這種用藥方式對依從性不佳的患者是一種危險因索。對于一個可快速逆轉的藥物而言，停藥后血小板功能很快得到恢復對于手術患者是優(yōu)點，但對于漏服藥的患者可能增加其急性血栓形成的風險。這對醫(yī)生極為關注的用藥安全問題提出了挑戰(zhàn)，畢竟耍求患者每天須服藥2次,在長期治療患者出院后的實際使用環(huán)境中不是所有患者都能完全遵守的。而口?臨床實踐中也發(fā)現(xiàn)接受氯毗格雷治療的患者約5
8、%沒有遵從醫(yī)囑服藥［5］,這些患者在使用替卡格雷時更不可能嚴格按照規(guī)定劑量服用。對醫(yī)生而言,相對于氯毗格雷的療效可能只是略微提升的治療有效率，替卡格雷面臨的依從性等實際問題可能使得其在臨床中更加偏向氯毗格雷。另外，除非有明確禁忌，替卡格雷或氯毗格雷均應與阿司匹林聯(lián)合用藥。在ACS患者中對替卡格雷與阿司匹林聯(lián)合用藥進行了研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100mg會降低替卡格雷減少復合終點事件的臨床療效。
