阿爾茨海默病.ppt

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1、鄧唯慧，戴悅不同聚集狀態(tài)的Aβ寡聚體在阿爾茨海默病發(fā)生中的作用機(jī)制研究進(jìn)展阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一種以智力損害和認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾?。瓵D的發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，國(guó)際上對(duì)AD多年的研究提出幾種假說(shuō)，其中以β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)為AD主要致病因子的Aβ假說(shuō)一直占據(jù)重要地位Aβ可以分為單體、寡聚體和纖維狀A(yù)β，其中寡聚體Aβ是導(dǎo)致AD中認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)退變的主要因素．Aβ寡聚體又可以細(xì)分為不同的聚集狀態(tài)，不同聚集狀態(tài)的Aβ寡聚體在AD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到的作用不同．本次主要綜述幾種不同聚集

2、狀態(tài)的寡聚體在AD發(fā)病中的作用及機(jī)制AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，主要病理學(xué)特癥為神經(jīng)元丟失、tau蛋白異常磷酸化造成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles，NFT）和β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑(senileplaque，SP)．神經(jīng)原纖維增粗扭曲形成纏結(jié)，多見(jiàn)于較大的神經(jīng)元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)，額葉皮質(zhì)的錐體細(xì)胞最為多見(jiàn)，這一變化是神經(jīng)元趨于死亡的標(biāo)志。β-淀粉樣蛋白在大腦沉積形成淀粉樣斑塊，俗稱“老年斑”Aβ寡聚體與N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR)結(jié)合可以升

3、高神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增加、樹(shù)突棘缺失，甚至引起神經(jīng)細(xì)胞死亡；Aβ寡聚體與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR)結(jié)合后，使AMPAR活性降低，促進(jìn)AMPAR的胞吞和酶解，干擾長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(longtermpotentiation，LTP)的誘導(dǎo)和維持，造成認(rèn)知功能障礙Aβ寡聚體與神經(jīng)元表面的胰島素受體(insulinreceptor，InsR)結(jié)合，起到類似于胰島素抑制劑的作用，影響與LTP相關(guān)的激酶及磷

4、脂?；〈?3-蛋白激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)的活性，損害PI3K-Akt通路，造成神經(jīng)元樹(shù)突棘缺失，干擾LTP的維持，損傷小鼠空間記憶；Aβ寡聚體作用于神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(nervegrowthfactorreceptor，NGFR)受其濃度的影響，當(dāng)Aβ寡聚體濃度為20nmol/L時(shí)，具有與神經(jīng)生長(zhǎng)因子類似的作用，能增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性、促進(jìn)樹(shù)突的生長(zhǎng)，但當(dāng)Aβ寡聚體濃度為500nmol/L時(shí)，則損害PI3K/Akt通路，抑制神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，干擾海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，作用與NGFR拮抗劑相似．Aβ寡聚體還能夠引起

5、膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)，參與細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)．如上所述寡聚體Aβ在AD發(fā)病中起了重要的作用．隨著阿爾茨海默病的研究不斷深入，Aβ寡聚體根據(jù)分子質(zhì)量和聚集狀態(tài)的不同可以進(jìn)一步的分為：二聚體三聚體Aβ*56Aβ來(lái)源的可溶性配體(Aβ-deriveddiffusibleligands，ADDL）球聚體(globulomers)環(huán)狀原纖維(annularprotofibrils，APFs)然而二聚體的來(lái)源問(wèn)題仍然只是推測(cè)。在對(duì)腦中淀粉樣蛋白斑塊染色實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，二聚體和老年斑共定位．采用甲酸提取腦內(nèi)蛋白的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)

6、，二聚體存在于非可溶性蛋白質(zhì)部分而不是可溶性蛋白質(zhì)部分，于是推測(cè)Aβ二聚體與纖維狀A(yù)β彼此相關(guān)，很可能是構(gòu)成老年斑的最主要成分．二聚體Aβ二聚體可能是目前研究最多的寡聚體種類最新的研究表明，Aβ二聚體是形成Aβ纖維的核心和基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)．Aβ二聚體在產(chǎn)生認(rèn)知減退的6月齡Tg2576模型鼠中檢測(cè)到，說(shuō)明二聚體可以直接對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒害作用從而影響認(rèn)知能力。Aβ二聚體處理3～5天，導(dǎo)致體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元樹(shù)突棘缺失．Aβ二聚體改變神經(jīng)元突觸可塑性，抑制LTP和促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程抑制(longtermdepression，LTD)Aβ二聚體引起神經(jīng)細(xì)胞膜上NMDA受體NR2B亞單位含量

7、減少，在神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)NR2B亞單位可以改善Aβ二聚體引起的突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶損傷Aβ二聚體減少了谷氨酸在突觸的再攝取，導(dǎo)致了細(xì)胞外谷氨酸含量增加，從而刺激突觸外NMDA受體，抑制LTP以及導(dǎo)致神經(jīng)元死亡Aβ二聚體還能夠通過(guò)激活糖原合成激酶3β(glycogensynthasekinase-3β，GSK3β)誘發(fā)tau蛋白的過(guò)度磷酸化以及tau依賴的細(xì)胞骨架的畸形．研究表明，Aβ二聚體可以引起tau蛋白在Ser202/Ser205(AT8位點(diǎn))、Ser262(12E8位點(diǎn))和Thr181(AT270位點(diǎn))而不是其他位點(diǎn)的磷酸化顯著增加．tau蛋白的過(guò)度磷酸化修飾

8、會(huì)降低其與