腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué).ppt

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1、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)目前，腫瘤治療最棘手的問題，莫過于腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)治療藥物的抗性和腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，進(jìn)一步研究腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，有助于我們尋找預(yù)防措施以及早期診斷和有效治療的新靶點(diǎn)。腫瘤轉(zhuǎn)移的過程受諸多因素影響，近年來腫瘤分子生物學(xué)方面的研究提示，許多基因直接/間接的參與/影響腫瘤的轉(zhuǎn)移。我們首先按照腫瘤轉(zhuǎn)移的過程，作一個(gè)大體的介紹。腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，必須要克服多個(gè)障礙。腫瘤細(xì)胞都必須要逃脫宿主的免疫監(jiān)控。在轉(zhuǎn)移的起始階段，腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位擴(kuò)散并遷移，這一過程涉及到：（1）細(xì)胞間作用的調(diào)節(jié)（2）細(xì)胞－基質(zhì)粘附的調(diào)節(jié)（3）

2、腫瘤細(xì)胞的遷移及侵入周圍組織。腫瘤細(xì)胞如果要通過全身循環(huán)系統(tǒng)就必須先通過血管內(nèi)皮進(jìn)入瘤內(nèi)血管或者進(jìn)入淋巴管，這個(gè)過程稱作“內(nèi)滲”（intravasation）；然后，再從全身循環(huán)中逃逸出來，這個(gè)過程稱作“外滲”（extravasation），并最終到達(dá)繼發(fā)部位。在“外滲”過程中，腫瘤細(xì)胞處在與原發(fā)灶差別很大的微環(huán)境中。因此，若要在繼發(fā)組織中生存并增生，腫瘤細(xì)胞必須具有相當(dāng)強(qiáng)的適應(yīng)能力。Chamber實(shí)驗(yàn)室的研究表明，從單個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到微小轉(zhuǎn)移（micrometastases）直至產(chǎn)生最終肉眼可見轉(zhuǎn)移的這個(gè)過程中，主要限速步驟在

3、“外滲”過程之后。因此，單個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移在發(fā)展成為肉眼轉(zhuǎn)移之前，可數(shù)月甚至多年處于休眠狀態(tài)。轉(zhuǎn)移的最終形成受諸多因素/基因的調(diào)控。1癌基因、抑癌基因與腫瘤轉(zhuǎn)移許多癌基因被證明與腫瘤的轉(zhuǎn)移過程有關(guān)。例如，在一些人類腫瘤中，經(jīng)常可以觀察到小GTP結(jié)合蛋白中的Ras家族存在有突變，在多種細(xì)胞類型出現(xiàn)這種突變時(shí)會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。除Ras以外，其他一些癌基因諸如絲氨酸/蘇氨酸激酶Mos和Rof，以及酪氨酸激酶Src，F(xiàn)ms和Fes的異位表達(dá)也可以在受體細(xì)胞中誘導(dǎo)出具有轉(zhuǎn)移特性的表型。此外，在人類腫瘤中，Met和（或）肝細(xì)胞生長因子/擴(kuò)散

4、因子（HGF/SF）的異常表達(dá)經(jīng)常與腫瘤的轉(zhuǎn)移及較差的預(yù)后有關(guān)。最近，從人類腎乳頭狀癌中分離出的活化了的Met基因突變使小鼠細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，并在小鼠模型系統(tǒng)的體外實(shí)驗(yàn)中介導(dǎo)了小鼠細(xì)胞的癌變及轉(zhuǎn)移。當(dāng)把這種突變基因轉(zhuǎn)入小鼠后，小鼠發(fā)生了乳腺的腫瘤。在HGF/SF－Met轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被發(fā)現(xiàn)并證明在轉(zhuǎn)移中起核心作用后，研究者正在尋找可用于治療腫瘤的HGF/SF－Met轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑。許多基因通過抑制轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)中的不同作用點(diǎn)來抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。例如，組織特異性基質(zhì)蛋白酶抑制物（Tissuespecificinhibitorofmetallop

5、roteinases,TIMP）及纖維蛋白溶酶活化抑制劑（plasminactivatorinhibitor,PAI）都顯示具有抑制轉(zhuǎn)移的能力。一些較傳統(tǒng)的腫瘤抑制物被證明參與腫瘤轉(zhuǎn)移的后期階段。（1）Nm23被發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移的黑色素瘤細(xì)胞中下調(diào)表達(dá)，后來這一現(xiàn)象又在很多其他人類腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中被發(fā)現(xiàn)。（2）PTEN酪氨酸磷酸酶的突變可以在諸如腦、乳腺、前列腺等部位的癌瘤中發(fā)現(xiàn)，而該酶功能的缺失在轉(zhuǎn)移表型的產(chǎn)生過程中起一定作用。（3）Nf2基因是一種編碼Nf2細(xì)胞膜/細(xì)胞骨架連接蛋白的抑癌基因。Nf2基因的丟失被證明與腫瘤的轉(zhuǎn)移

6、有關(guān)。例如，Nf2基因缺失的小鼠易患多種具有轉(zhuǎn)移特性的惡性癌腫。（4）p53功能的丟失促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，不僅是因?yàn)樗谘苌芍械淖饔?，而且還與其在保持遺傳穩(wěn)定性中的重要作用有關(guān)。因此，p53的丟失導(dǎo)致了遺傳上改變的積累，而這些改變可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。（5）腫瘤轉(zhuǎn)移分子C4.4A是一類與尿激酶型纖維酶原激活物受體（urokinasetypeplasminogenactivator　receptor,uPAR）有某些共同特性的分子。采用RT－PCR及Northern　blot的方法檢測(cè)，人類胎盤組織、皮膚、食管及外周血中的白細(xì)胞

7、都有C4.4A的表達(dá)。雖然腦、肺、肝、腎、胃、結(jié)腸及淋巴器官起源的腫瘤經(jīng)?？梢哉业紺4.4AmRNA的存在，但在以上組織器官中卻不能觀察到C4.4A的表達(dá)。有研究表明，惡性黑色素瘤中C4.4AmRNA的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)。即使在痣中找不到C4.4A的存在或者在原發(fā)黑色素瘤中僅有一小部分瘤細(xì)胞表達(dá)C4.4A，但在所有轉(zhuǎn)移灶中，C4.4A都為陽性。鑒于人類與大鼠C4.4A的高度同源性，及大鼠C4.4A的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系，人類C4.4A極有可能成為某些腫瘤的預(yù)后指標(biāo)及潛在的治療靶點(diǎn)。2腫瘤細(xì)胞的播散與相關(guān)因子粘附分子中的

8、鈣黏著蛋白及相關(guān)蛋白如β－聯(lián)蛋白、α－聯(lián)蛋白及plakoglobin構(gòu)成了在轉(zhuǎn)移過程中介導(dǎo)細(xì)胞間粘附的粘附聯(lián)接。E－鈣黏著蛋白介導(dǎo)的粘附作用的丟失與膀胱、胰腺及胃部癌腫浸潤/轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。許多參與轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的生長因子部分通過受體－酪氨酸蛋白激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和鈣黏著蛋白/聯(lián)蛋白復(fù)合物之間的結(jié)合及