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1、第二十三章 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥Renin-AngiotensinSystem(RAS)Inhibitors第一節(jié)RAS遠(yuǎn)曲小管致密斑(+)腎內(nèi)壓力感受器(+)交感神經(jīng)(+)}近球細(xì)胞肝臟腎臟腎素↑↓↓血管緊張素原↓血中腎內(nèi)↓↓↓血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶血管緊張素Ⅱ血管緊張素Ⅲ酶AAT2受體血管收縮(心血管)細(xì)胞增生↓(腎上腺皮質(zhì)球狀帶)醛固酮↑保鈉排鉀擴(kuò)容}AT1受體與AT1相反(肺血管)血管緊張素AT1受體介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第二節(jié)血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥ACEI發(fā)展史1965年從巴西蛇毒中發(fā)現(xiàn)緩激肽增強(qiáng)因子(肽類),可抑制激肽酶II;該
2、肽還抑制ACE,并證明ACE即激肽酶II;1973年人工合成第一個(gè)ACEI---替普羅肽;1981年第二個(gè)ACEI合成---卡托普利;1984年合成第二代ACEI---依拉普利,隨后合成多種第二代ACEI;1991年合成第三代ACEI福辛普利,隨后合成多種第三代ACEI。ACEI藥理作用抑制血管緊張素II生成,影響RAAS;抑制緩激肽降解,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞;抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu);清除自由基,抗心肌缺血,保護(hù)心?。粚?duì)腎臟的保護(hù)作用;增敏胰島素受體。ACEI對(duì)RAAS影響及主要的臨床應(yīng)用↓血管緊張素原↓↓AngⅠACEAngⅡ腎上腺素↑血管收縮心肌增生醛固酮
3、↑血壓↑心排出量↓左室舒張末壓↑腎血流量↓血溶量↑加重心衰ACE抑制劑ACEI抗心力衰竭的特點(diǎn)降低慢性充血性心力衰竭的死亡率,延長(zhǎng)心衰患者壽命;降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率;副作用較輕;對(duì)急性心衰無(wú)效;ACEI抗高血壓的優(yōu)點(diǎn)無(wú)反射性心率增快(取消了AngII交感易化);無(wú)水鈉潴留;作用時(shí)間較長(zhǎng),能平穩(wěn)降壓;降壓無(wú)耐受性;ACEI抑制緩激肽降解及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用機(jī)制緩激肽失活肽ACEACE抑制藥血管內(nèi)皮B2受體PGI2NO抗生長(zhǎng)增殖、抗肥厚ACEI對(duì)腎臟的保護(hù)作用擴(kuò)張腎臟出球小動(dòng)脈;降低腎小球毛細(xì)血管壓力及容積從而減少蛋白尿;抑制腎小球血管間質(zhì)細(xì)胞增生
4、及基質(zhì)蛋白積聚而減輕腎小球硬化;ACEI抑制ACE的作用機(jī)制ACE結(jié)構(gòu)AngI與ACE結(jié)合卡托普利與ACE酶結(jié)合鋅配基的親合力是決定其抑制ACE強(qiáng)度的主要因素,常見(jiàn)的三種鋅配基中(-SH,-COO-、-POO-),一般羧基較強(qiáng)卡托普利與ACE酶結(jié)合依拉普利拉與ACE酶結(jié)合ACEI常用藥及分類常用藥:卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、貝拉普利(cinazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)卡托普利最早上巿,目前我國(guó)已生
5、產(chǎn)。這類藥目前上巿的已有17種。幾種常見(jiàn)ACEI結(jié)構(gòu)和上巿情況(第一、二、三代)卡托普利(Captopril)Squibb(美)/1981/德國(guó)依拉普利(Enalapril)Merck(美)/1984/德國(guó)雷米普利(Ramipril)Hoechst(德)/1989/法國(guó)賴諾普利(Lisinopril)Merck(美)/1987/新西蘭培哚普利(Perindopril)Schwarz(德)/1989/法國(guó)貝拉普利(Benazepril)Ciba-Gigy(瑞)/1990/丹麥幾種常見(jiàn)ACEI結(jié)構(gòu)和上巿情況(第一、二、三代)西拉普利(Cilazapril)H
6、offman/1990/瑞士福辛普利(Fosinopril)B-M(Squibb)(美)/1991/英國(guó)群多普利(Trandolapril)Rossel-Uclaf/1993/德英美螺普利(Spirapril)Schering-Plough/1995/芬蘭ACEI臨床應(yīng)用高血壓適用于各型高血壓。對(duì)腎素活性高的患者降壓效果好對(duì)伴有慢性心衰、腎衰、冠心病、糖尿病和腦血管疾病的高血壓患者有效慢性心功能不全心肌梗死(卡托普利)糖尿病性腎病(卡托普利是FDA唯一批準(zhǔn)用于糖尿病性腎病治療的ACEI)ACE抑制藥主要不良反應(yīng)和禁忌癥咳嗽(5%-20%):刺激性干咳(1
7、W后,停藥4天消失)首劑低血壓(3.3%):應(yīng)小量開(kāi)始(基礎(chǔ)壓偏低首次用藥)高血鉀:多見(jiàn)于疾病或治療原因血鉀偏高者影響胎兒發(fā)育血管神經(jīng)性水腫腎功能受損;-SH反應(yīng):皮疹、味覺(jué)及嗅覺(jué)缺損、脫發(fā)等(缺鋅);偶見(jiàn)中性白細(xì)胞減少禁忌癥:孕婦、腎動(dòng)脈狹窄常用ACEI藥作用特點(diǎn)作業(yè)內(nèi)容,自已總結(jié),下堂課抽查幾種常見(jiàn)ACEI的重要參數(shù)(t1/2分a/b相,b相>60h,前藥已合成)參數(shù)卡托依拉西拉培哚賴諾雷米福辛鋅配基巰基羧基羧基羧基羧基羧基磷酰前藥否是是是否是是生物利用度7560~706060~8025~5050~6036tmax(h)1~1.50.5~21~246
8、23半衰期(h)2111.5~2>30121~4.54作用高峰時(shí)間2~32~34