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《糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展 (1).pdf》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、·554·中華腎臟病雜志2013年7月第29卷第7期ChinJNeDhro1．Julv2013．Vo1．29．No．7·綜述·糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展趙龍關(guān)廣聚在糖尿病人群中糖尿病。腎病(DN)發(fā)病率約為20％～且O2-的水平與NOX4表達(dá)呈正相關(guān)，NOX4激活引起氧化40％，是糖尿病的主要并發(fā)癥和死亡原因。近年來隨著糖應(yīng)激，參與DN的發(fā)生與發(fā)展。尿病患者人數(shù)的快速增長，DN的發(fā)病率逐年上升，在一(3)多元醇代謝通路過度活化：醛糖還原酶(AR)是多些國家或地區(qū)已經(jīng)成為終末期腎病(ESRD1的首位原因。元醇代謝通路的限速酶。生理情況下，A
2、R對葡萄糖的親DN早期主要的病理改變?yōu)槟I小球肥大，腎小球和腎小管和力很低，多元醇代謝通路處于抑制狀態(tài)。高血糖條件基底膜的增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的進(jìn)行性聚積；下，AR以及多元醇代謝通路被激活，導(dǎo)致山梨醇蓄積于后期是。腎小球、腎小管問質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎腎臟。由于細(xì)胞膜對山梨醇的通透性較差，其氧化生成衰竭。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其確切機(jī)制尚未明確，目前的果糖又不易代謝，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖聚積，滲透的研究結(jié)果提示代謝紊亂、血流動力學(xué)改變、炎性反應(yīng)機(jī)濃度明顯升高，導(dǎo)致細(xì)胞水腫。此外，醛糖增多致細(xì)胞外制、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、遺傳
3、因素、激肽系統(tǒng)及自噬等多基質(zhì)的膠原成分非酶糖基化作用增強(qiáng)、膠原增加、膠原水種因素參與了DN的發(fā)病?，F(xiàn)將近年來有關(guān)DN發(fā)病機(jī)制合增加、細(xì)胞肌醇減少、基底膜增厚，進(jìn)而干擾Na一K一的最新研究成果綜述如下。ATP酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞代謝和功能損傷。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AR在腎小球硬化過程中起一定作用，其基因參與了系膜一、代謝紊亂細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子Bl(TGF—p1)誘導(dǎo)Fibronectin表達(dá)過1．糖代謝紊亂：(1)血糖：高血糖作為DN最主要的致程的調(diào)控，這一過程可能與蛋白激酶C信號通路的活化病因素，在DN發(fā)病的各個環(huán)節(jié)中起核心作用。近期的研和細(xì)胞外信
4、號調(diào)節(jié)激酶信號通路的活化有關(guān)。AR還可究還表明，2型糖尿病患者波動性高血糖與DN發(fā)病相關(guān)，導(dǎo)致小鼠腎組織纖維化，其中一部分是通過調(diào)控miR一且比持續(xù)性高血糖危害更大。波動的葡萄糖濃度對腎小200~miR一141對Fibronectin和轉(zhuǎn)化生長因子62等促纖維球系膜細(xì)胞的損傷以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡方面較恒定葡糖濃化基因的沉默而實(shí)現(xiàn)的。醛糖還原酶基因缺失可顯著減度更嚴(yán)重，是導(dǎo)致DN發(fā)生和發(fā)展的原因之一。糖尿病患緩DN的進(jìn)展，抑制醛糖還原酶有助于DN的預(yù)防和治療。者血糖水平、糖化血紅蛋白水平和血糖波動指標(biāo)均明顯2．脂代謝紊亂：糖尿病患者除表現(xiàn)為糖代
5、謝紊亂外，與氧化應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)，所以，對糖尿病患者血糖的管理不還常伴隨脂代謝紊亂，是DN發(fā)生的重要危險因素之一，僅要注重高血糖的控制，更要避免導(dǎo)致血糖波動的因素u。與慢性腎衰竭病情的進(jìn)展密切相關(guān)。脂代謝紊亂越嚴(yán)(2)糖基化終末產(chǎn)物的生成：糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)重，DN發(fā)生的概率越高。DN患者當(dāng)血脂過高超過脂肪是高糖狀態(tài)下葡萄糖和蛋白質(zhì)、脂類及核酸等發(fā)生的一組織的儲存和分解代謝能力，可沉積在非脂肪組織，造成系列非酶性生化反應(yīng)的產(chǎn)物。李雪竹等研究發(fā)現(xiàn)，該組織或器官的損害。脂質(zhì)在腎小球沉積，可刺激基底AGEs使腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白
6、1(MCP一1)膜細(xì)胞增殖，ECM聚集；滲人腎小球的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)mRNA表達(dá)增加；上調(diào)G蛋白耦聯(lián)受體、超氧化物歧化酶胞吞噬脂質(zhì)增多，形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而加重腎小球硬化。和基質(zhì)Gla蛋白表達(dá)，基質(zhì)Gla蛋白能和細(xì)胞整聯(lián)蛋白相Yokoyama等發(fā)現(xiàn)，多不飽和脂肪酸飲食可通過減少脂質(zhì)互作用，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞的變形、遷移和合成ECM；AGEs可在腎臟的沉積，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。血清游離脂肪下調(diào)核因子KB(NF—Ks)抑制因子的表達(dá)，從而激活NF．KB，酸(FFA)的改變可反映糖尿病脂代謝紊亂狀況，F(xiàn)FA增高促進(jìn)DN的進(jìn)展。AGEs與人腎小球系膜細(xì)
7、胞(HMCs)共在胰島素抵抗和DN的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，DN患培養(yǎng)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，其機(jī)制可能為：下調(diào)二氫葉酸還原酶者FFA的變化提示早期腎小球基底膜損傷。動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)(DHFR)蛋白水平，影響四氫生物蝶呤(BH4)的生物補(bǔ)救一步證明，高脂血癥可以激活S100A8一TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通合成途徑，導(dǎo)致BH4減少從而加重DN中的氧化應(yīng)激；路，導(dǎo)致DN腎小球損傷】。HMCs中O一水平、NADPH氧化酶4(NOX4)均明顯增加，3．肥胖：肥胖尤其是腹型肥胖可通過DN發(fā)病機(jī)制中的多種途徑，如糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝異常、血壓升高等，導(dǎo)致DN的發(fā)生發(fā)展，為D
8、N發(fā)生的獨(dú)立危險因素之一。DOI：10．3760／cma．j．issn．1001—7097．2013．07．019另外，腹部脂肪組織可以分泌一系列的脂肪細(xì)胞因子，其作者單位：250033濟(jì)南，
