卒中后應(yīng)激性潰瘍的防治.pptx

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1、卒中后應(yīng)激性潰瘍的防治衛(wèi)紅濤臨床藥學(xué)腦血管病缺血性腦血管病出血性腦血管病應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激性潰瘍（stressulcer）機(jī)體在各種嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴(yán)重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴(yán)重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率。誘發(fā)因素神經(jīng)功能損害HPA劇烈疼痛非甾體藥物胃黏膜的破壞與修復(fù)防御修復(fù)上皮細(xì)胞緊密相連黏液、HCO-、糖蛋白保護(hù)層磷脂層細(xì)胞分裂增殖黏膜內(nèi)前列腺素PGs(維持血流保證防御因子作用)破壞胃酸分泌增加（H+進(jìn)入及處理）微循環(huán)障礙（收縮瘀滯血栓）保護(hù)性因子抑制膽汁反流入胃胃蛋白酶

2、活化非甾體抗炎藥胃腸道損傷機(jī)制局部刺激全身反應(yīng)花生四烯酸COX-1COX-2TX2PGIPGsPGE2心、胃、腎關(guān)節(jié)、腫瘤、損傷吡羅昔康>酮洛芬>舒林酸>萘普生>吲哚美辛>布洛芬>雙氯芬酸劑量↑--選擇性↓Asp5-8d預(yù)防指征原有消化性潰瘍病史高齡>60合用抗凝劑合用皮質(zhì)激素使用NSAIDs嚴(yán)重原發(fā)性疾病持續(xù)低血壓伴隨感染性疾病機(jī)械通氣>3d營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)嚴(yán)重疼痛靜止期與分泌期壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期分泌期(1)細(xì)胞內(nèi)分泌小管；(2)小管泡系統(tǒng)；(3)高爾基復(fù)合體；(4)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；(5)線粒體；(6)微絨毛

3、胃酸的分泌迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核下丘腦孤束核下丘腦腹側(cè)正中區(qū)腸神經(jīng)叢系統(tǒng)GECLD壁細(xì)胞MM2.4M1M3H2胃泌素生長(zhǎng)抑素H+-K+-ATP治療目標(biāo)方法及藥物目標(biāo)方法藥物積極處理基礎(chǔ)疾病加強(qiáng)胃腸道監(jiān)護(hù)（PH監(jiān)測(cè)糞便隱血）盡早腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)出血：PH>6抑酸藥抗酸藥血小板及凝血酶原復(fù)合物內(nèi)鏡下止血維持治療4-6W抑酸藥質(zhì)子泵抑制劑（PPI）H2受體拮抗劑抗酸藥鋁碳酸鎂碳酸氫鈉碳酸鈣黏膜保護(hù)劑鉍制劑米索前列醇硫糖鋁吉法酯常用藥物質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑埃索美拉唑制劑10mg20mg40mg*40mg40mg*10mg15mg30mg20mg4

4、0mg40mg*用法用量20-80mgqd-bid40-80mgqd-bid10-40mgqd-bid15-30mgqd-bid20-80mgqd-bid生物利用度30-64%77%52%85%達(dá)峰時(shí)間0.5-3.51.9-2.52-51.5-2.2分布容積0.31-0.340.13-0.170.39-0.46半衰期0.6-10.9-1.90.50.2-0.28劑量線性非線性線性線性線性蛋白結(jié)合率95%98%97%96%PPI作用的靶位器官水平：胃細(xì)胞水平：壁細(xì)胞亞細(xì)胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵(H+K+-ATP酶）分子基團(tuán)：半胱氨酸殘基(cys81

5、3,cys822)PPI的吸收弱堿性藥腸溶制劑入血起效PPI的活化過(guò)程—酸積聚和酸活化這兩個(gè)過(guò)程都需在酸性環(huán)境（H+）中完成這兩個(gè)過(guò)程都與PPI內(nèi)在特性-pKa密切相關(guān)5min10hr壁細(xì)胞PPI的活化----酸積聚PPI的活化—酸活化PPI的作用模式圖PPI為何對(duì)胞漿內(nèi)的‘靜止泵’無(wú)作用pKa1第一次質(zhì)子化嘧啶環(huán)壁細(xì)胞積聚pKa2第二次質(zhì)子化苯并咪唑小管活化PPI的活化不同PPI間的pKa不同PPI對(duì)質(zhì)子泵作用位點(diǎn)的比較與Cys813，Cys822結(jié)合在時(shí)間上同抑制質(zhì)子泵的效應(yīng)相一致，但cys822是抑制質(zhì)子泵的不可逆位點(diǎn)可逆不可逆PPI作用消退的三種

6、機(jī)制機(jī)制1：胞漿內(nèi)的‘靜止泵’補(bǔ)充進(jìn)入分泌膜機(jī)制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離機(jī)制3：重新合成新的質(zhì)子泵半壽期54hCys822難以解離3天達(dá)最大效應(yīng)質(zhì)子泵的循環(huán)再生過(guò)程肝藥效的產(chǎn)生藥劑學(xué)過(guò)程(崩解/釋放)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程藥效學(xué)過(guò)程(結(jié)合/抑酸)治療學(xué)過(guò)程(修復(fù)/愈合)影響PPI作用的因素藥劑學(xué)過(guò)程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥動(dòng)學(xué)過(guò)程(ADME）治療學(xué)過(guò)程(修復(fù)/愈合)藥效學(xué)過(guò)程(結(jié)合/抑酸)同一PPI間差異不同PPI間差異PPI與H2RA間差異抑酸藥與其他藥物類(lèi)型間差異PPIs總體理化性質(zhì)不穩(wěn)定對(duì)光、熱、濕敏感——有效期

7、穩(wěn)定性受環(huán)境pH影響在堿性環(huán)境中相對(duì)穩(wěn)定在酸性環(huán)境中活化并迅速降解藥劑學(xué)因素口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵分泌小管腔---發(fā)揮抑酸作用腸溶包衣制劑鼻飼（RabPan）不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-pH曲線pH值(μg.ml-1)奧美拉唑累積溶出濃度中國(guó)藥學(xué)雜志2003；38：360-363.pH值P<0.01losecPPI---代謝3A42C19CYP2C19遺傳多態(tài)性O(shè)mp>Pan>Lan>Rab>EsoOmp5-羥磺基羥磺基3-羥5-o去甲PanRab磺基去甲磺基-硫醚去甲2C192C193A43A4非酶2C193A4埃索美拉唑代謝的立體構(gòu)象選擇性(S

8、tereoselective)代謝物砜5-羥基5-氧-去甲基27%27%2C19