smad蛋白家族在放射誘導(dǎo)頜骨纖維萎縮機制中的作用及研究進展

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1、蟲堡!瞳醫(yī)疸查(電王遂)2Q!生!Q旦簋!鲞簋2Q翅chinlinicians(墾lectmnicEdition)，October15。2013．Vo1．7。N0．20·綜述·Smad蛋白家族在放射誘導(dǎo)頜骨纖維萎縮機制中的作用及研究進展付水霆何悅Smad蛋白家族在信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要的作用。TGF．家族的其他受體和配體的復(fù)合物激活并發(fā)生磷酸化(圖作為生長轉(zhuǎn)化因子(transforminggrowthfactorp，TGF．p)受體1)。唯一被證明的作用底物，在信號通路中從細胞表面受體傳導(dǎo)至MH1和MH2結(jié)構(gòu)域之間的連接區(qū)域在Smad蛋白的表達細胞核的過程起到關(guān)鍵性作用，且不同的Sm

2、ad介導(dǎo)不同的調(diào)控中也具有重要作用。因為連接區(qū)段內(nèi)包含了一種PY功能TGF．p家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TGFD超家族是多效性因子，在域，它能夠特異性的與泛素酶結(jié)合并且是多種激酶的磷酸化結(jié)胚胎發(fā)育和組織調(diào)控中起重要作用[1]。TGF6超家族信號分子合位點。經(jīng)過膜受體的介導(dǎo)將信號傳入細胞內(nèi)，其下游的調(diào)控蛋白二、Smad蛋白在細胞質(zhì)中活化及調(diào)節(jié)Smads在細胞內(nèi)通過不同的方式調(diào)節(jié)各種基因的表達。然而R．Smad蛋白c．末端磷酸化與去磷酸化平衡發(fā)生在內(nèi)涵體過度表達的TGF．131／Smad與一些疾病相聯(lián)系如纖維化疾病和惡中，去磷酸化是由內(nèi)涵體中的MTMR4磷酸酶完成的，R-Smad性腫瘤等。近來研究表

3、明，TGF一~I／Smad信號通路參與了頜骨蛋白的C末端磷酸化后可以特異性的與Smad4結(jié)合【】0／。受到的放射性纖維化的過程。放療后TGF—Bl表達增高，促進骨髓細胞核外的TGF．13刺激后，細胞內(nèi)磷酸化的TGF．BI型受體與問充質(zhì)干細胞分化為成纖維細胞，進而增殖分化為肌成纖維細II型受體形成異聚合物，促進了Smad2／Smad2／Smad4三聚復(fù)合胞，ECM沉淀和堆積重塑導(dǎo)致了頜骨的纖維萎縮過程。然而物的形成【”]。TGF．B相關(guān)亞族的R-Smad能夠在連接區(qū)域被Smad蛋白可能在此過程中起到了關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。本文將Erkl／2MAP激酶磷酸化以預(yù)防R-Smad在細胞核內(nèi)的過度沉積

4、【l2】在Smad蛋白家族及其在放射線誘導(dǎo)的頜骨纖維萎縮機制機制(圖2)。中參與的作用作一綜述。三、Smad蛋白核質(zhì)穿梭一、Smad蛋白家族成員及其功能結(jié)構(gòu)域受到TGF131刺激后而形成的Smad蛋白低聚復(fù)合物穿梭于Smads家族成員有8種不同的Smad蛋白，包括兩個TGF．13細胞質(zhì)與細胞核之間，并受到嚴(yán)格的控制。R．Smad蛋白中的相關(guān)R-Smad亞族(Smad2、Smad3)，3個骨相關(guān)蛋白的R-SmadSmad2和Smad3在穿梭過程中也有較明顯的不同。Smad3的亞族(Smad1、5和8)，1個CO—Smad蛋白亞族(Smad4)和MH1結(jié)構(gòu)域中具有核定位序列(NLs)，磷酸化后

5、的Smad3I-Smad(Smad7、7)[31。Smads蛋白家族具有很好的穩(wěn)定性和可以通過核膜孔上的importin．B1結(jié)構(gòu)進入核內(nèi)，此過程依賴保守性，幾乎所有脊椎動物都具有8個成員[4]。ATP酶的活性。相反，Smad2的MHI結(jié)構(gòu)域中因有插入序列R-Smad和Co．Smad有一個共同的保守的MH1(Mad而導(dǎo)致不能以此方式進入，而是通過MH2結(jié)構(gòu)上的抗原表位與homology1)和MH2結(jié)構(gòu)域被一個連接區(qū)連接，而I-Smad僅FG'repeat．containingnucleoporins(CAN／Nup214)結(jié)構(gòu)相互作用有MH2結(jié)構(gòu)域卻無明顯的MH1結(jié)構(gòu)【5】。連接MH1和M

6、H2進入核內(nèi)【"4]。TGF．B的刺激也同時促進了Smad4在核內(nèi)的沉結(jié)構(gòu)域是一段富有脯氨酸的區(qū)域，稱為Linker區(qū)，簡稱L區(qū)。積。Smad7的N．末端有一個特定的NLS結(jié)構(gòu)，在未受到刺激除Smad2結(jié)構(gòu)域上有一端插入序列使MH1不能DNA結(jié)合外，的細胞中Smad7位于細胞核內(nèi)，當(dāng)受到TGF．13的刺激后與泛素R．Smad與Co．Smad可以通過其MH1結(jié)構(gòu)域上的B一發(fā)卡結(jié)構(gòu)與酶Smurfl和Smurf2結(jié)構(gòu)一起與exprotin1／CRM1相互作用DNA的特異序列相結(jié)合。Smad3、4能夠特異性的結(jié)合到CAGA移出細胞核【15J(圖3)。功能片段上，但是親和力較低[。I-Smad的N．

7、末端較R-Smad四、Smad蛋白信號的調(diào)控方式和Co．Smad的MH1結(jié)構(gòu)域有很大區(qū)別，有可能決定了其信號Smad2、3，Smad4進入細胞核后主要通過以下4種方式調(diào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性【8】。R-Smad的MH2結(jié)構(gòu)域負責(zé)與I型受體相互節(jié)轉(zhuǎn)錄(圖3)。作用，此外R．Smad的終極末端C．末端有一段特有能夠被激活1．Smad蛋白對成熟的microRNA的調(diào)控：有研究證明，的ISXS功能片段。典型的TGF一13I型受體(也稱作A