喹諾酮類抗菌藥課件

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1、喹諾酮類抗菌藥（QuinolonesAntibacterialAgents）喹諾酮類藥物的發(fā)展喹諾酮類藥物的作用機(jī)理喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)改造一、喹諾酮類藥物的發(fā)展1962年萘啶酸發(fā)現(xiàn)，開始該類藥物的研究。該類藥物具有兩個(gè)顯著特點(diǎn)：1、抗菌譜廣、毒性低，不易產(chǎn)生耐藥，其抗菌作用甚至可以與第三、四代的頭孢菌素相比；2、可以通過化學(xué)合成方法得到，比用發(fā)酵法制備抗生素來源容易，價(jià)格低廉。該類藥物的發(fā)展在世界范圍受到重視，已合成的化合物超過十萬個(gè)，至今已開發(fā)和正在開發(fā)的品種有50多種，已上市18個(gè)。第一代：特點(diǎn)：抗菌譜窄（抗G-），對(duì)G+和綠膿桿菌無效，作用時(shí)間短

2、，毒性大，易產(chǎn)生耐藥（62－69年）第二代：特點(diǎn)：7-哌嗪基，廣譜（對(duì)G-、G+及綠膿桿菌作用較強(qiáng)），毒副作用低，較少耐藥（70－77年）吡哌酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：吡啶并嘧啶羧酸類理化性質(zhì):酸堿兩性，溶于酸和堿對(duì)光不穩(wěn)定體內(nèi)代謝穩(wěn)定，24h尿中回收率90%，原藥占50%。主要用于敏感性G-和葡萄球菌所致的尿道、腸道及耳道感染。第三代：以1978年的諾氟沙星上市為標(biāo)志。特點(diǎn)：6-F，廣譜（對(duì)G-，G+、抗支原體、衣原體等有效），耐藥性低，副作用小，且具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，臨床應(yīng)用廣泛（78年－）代表藥物---諾氟沙星室溫下相對(duì)穩(wěn)定,但光照分解.代表藥物---環(huán)丙沙星抗菌譜與諾氟沙星

3、相似抗菌活性優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素.對(duì)耐β-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病原菌也顯效.環(huán)丙沙星的合成三、構(gòu)效關(guān)系①A環(huán)是抗菌活性所必需的。3位的羧基和4位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，被其他基團(tuán)取代時(shí)活性減弱或消失；②1位取代基：最合適的長(zhǎng)度為0.42nm，相當(dāng)于一個(gè)乙基的長(zhǎng)度，也可以是乙基體積相似的電子等排體如乙烯基、氟乙基等，也可為苯基。若為環(huán)丙基取代，活性大于乙基取代；③2位不適合任何取代基，否則活性消失或減弱。④B環(huán)可改變；⑤5位氨基或甲基取代能增強(qiáng)抗菌活性；⑥6位F的引入可以增強(qiáng)藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透力，與DNA螺旋酶的親和力。大概的順序是F>Cl>CN≥

4、NH2≥H；⑦7位引入取代基有利于增強(qiáng)抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；⑧8位不同取代基對(duì)抗菌活性和光毒性有影響；如與1位拼環(huán)，減少毒性，增加活性。四、結(jié)構(gòu)改造1、抗菌活性①保持對(duì)G-的高度活性；②改善對(duì)G+的活性；③增加抗厭氧菌活性。2、毒性①3，4-位易和金屬離子形成螯合物——降低活性，使金屬離子流失，副作用：缺鈣、貧血、缺鋅；②8-位光毒性；③藥物相互反應(yīng)（抑制P450)④少數(shù)藥物7-位有中樞滲透性、增加毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。3、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)學(xué)習(xí)要求了解喹諾酮類藥物的發(fā)展概況了解三代喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)特征與藥效特點(diǎn)。掌握藥物：環(huán)丙沙星諾氟沙星掌握喹諾酮類藥物的作

5、用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系。