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《乙酰肝素酶用于肺癌治療的研究進展-論文.pdf》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、542《癌癥進展》2013年11月第l1卷第6期～一0NCOLOGYPROGRESS．Nov2013．Vo1．11．No．6綜述乙酰肝素酶用于肺癌治療的研究進展黃淑梅’尤長宣#南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院，廣州510282南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院腫瘤中心，廣州510515摘要：在我國，肺癌的發(fā)病率很高，其中75％一80％的肺癌為非小細胞肺癌，且確診時多已為進展期或者發(fā)生遠處轉移。手術治療、放療和化療是肺癌最常見的治療方法，但是療效欠佳。目前研究發(fā)現乙酰肝素酶在腫瘤的侵襲、轉移中起重要作用，針對乙酰肝素酶的靶向治
2、療為非小細胞肺癌的治療提供了新的方向。本文綜述了乙酰肝素酶的表達調控機制、分子生物學活性及靶向治療研究進展。關鍵詞：乙酰肝素酶；硫酸乙酰肝素；肺癌；靶向治療中圖分類號：R734．2文獻標志碼：Aglycan，HSPG)是細胞外基質(extracellularmatrix，0引言ECM)的重要組成部分，由氨基聚糖(除透明質酸外)與核心蛋白共價結合形成的高分子量復合物。我國是肺癌高發(fā)區(qū)，其中75％一80％的肺癌為核心蛋白為單鏈多肽，一條核心蛋白分子上可以連非小細胞肺癌(non．smallcelllung
3、cancer，NSCLC)，接1～100條氨基聚糖。糖胺聚糖是由重復的二糖且診斷為肺癌時，腫瘤多已為進展期或者遠處轉移_JJ。腫瘤新生血管形成、浸潤和轉移是影響單位構成直鏈多糖，二糖單位之一是氨基己糖(N一乙酰氨基葡萄糖或N一乙酰氨基半乳糖)，另一糖殘NSCLC患者預后的重要因素。手術治療、放療和化基是糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)，糖胺聚疔是肺癌最常見的治療方法。未接受手術治療的無糖在不同位點發(fā)生硫酸化，低硫酸化位點和無硫酸轉移的NSCLC患者僅接受放療或者化療后，5年的生存率僅為10％左右j。
4、對于進展期的NSCLC患化位點可使不同直鏈聚集。HSPG主要分布于細者，目前已開展針對表皮生長因子受體和EMIA．ALK胞外基質，同時也是質膜的重要成分，通過與其他融合基因以及MET的個體化靶向治療，已有不少治大分子物質相互作用，例如層粘連蛋白、纖維蛋白療成功的報道，但是由于抗藥性的存在，其對于提和膠原蛋白I和Ⅳ，參與細胞骨架的組裝，細胞一高進展期患者的生存期的作用有限J。乙酰肝素酶細胞之間的相互作用以及細胞一細胞外基質的相互(heparanase，HPA)是體內唯一能特異性降解硫酸作用，此外HPS
5、G參與受體一配體復合物的形成而乙酰肝素(heparinsulfate，HS)的葡萄糖苷酸內切調節(jié)相關配體的生物學活性。酶，是腫瘤侵襲、轉移的關鍵酶。目前針對HPA的2乙酰肝素酶的基因分布和表達調控靶向治療有很大的進展，本文綜述了HPA的表達調控機制、分子生物學活性及靶向治療研究進展。HPA基因是一個高度保守的單拷貝基因，人HPA基因位于染色體4q21．3上，長約40kh，含有1硫酸乙酰肝素蛋白多糖的結構和組成14個外顯子、l3個內含子。通過選擇性剪切，可硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparansulfa
6、teproteo一轉錄為含有相同開放閱讀框的兩種mRNA，分別為通信作者(Correspondingauthor)，e—mail：ycx6026@126．COB4．4kb與2．0kbl6J。HPA轉錄調控機制目前尚未完細胞表面表達的HPA是良好的黏附介質，在細全清楚，可能與啟動子去甲基化、早期生長反應因胞一細胞外基質的相互作用中起重要作用，HPA增子．1(earlygrowthresponse1，EGR1)轉錄因子、強Akt信號通路和刺激PI3K和p38依賴的內皮細雌激素、炎癥因子及P53基因突變有
7、關。多腫瘤細胞的遷移和浸潤生長。試驗證明HPA過表達時，胞系的分析發(fā)現當啟動子至少發(fā)生一個等位基因去Akt磷酸化水平提高，HPA基因沉默時，Akt磷酸甲基化時，HPA的表達增加，在C6鼠膠質瘤和化水平降低，進一步證明了內源性HPA在Akt磷酸JAR人絨毛膜癌中等位基因全甲基化，HPA不表達化的作用；隨HPA表達水平提高，ERK的活性增或者無活性J。研究發(fā)現轉錄因子Spl和Ets與加，p38磷酸化水平提高，血管內皮生長因子HPA的基礎轉錄水平相關，而EGRI轉錄因子則與(vascularendothe
8、lialgrowthfactor，VEGF)表達上HPA的誘導表達有關，EGR1明顯促進新生血管的調。此外HPA可通過Src路徑促進VEGF的表達，形成。而在肺癌細胞中加入趨化因子CCL19促進新生血管的形成。3．3乙酰肝素酶促進惡性腫瘤細胞浸潤、新生血后，發(fā)現HPA的表達上調。CCL19可以激活受體CCR7而上調轉錄因子Spl的表達，促進HPAmR—管生成和轉移的可能的作用機制NA的轉錄，增強肺癌細胞的侵襲能力¨。在乳腺HPA促進腫瘤生長轉移的細胞水平機制和分子機制
