藥物性肝損傷的診斷和治療

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1、藥物性肝損傷的診斷和治療中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科劉思純定義藥物性肝損傷(drug?induced?liver?injury)簡稱藥肝，是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損損傷。可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。國外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱藥源性肝損中山一院急性藥物性肝損傷發(fā)病趨勢(shì)發(fā)病率、年齡性別構(gòu)成歐美已有關(guān)于急性藥物性肝損傷的大規(guī)模研究，如多中心甚至全國性研究。研究結(jié)果提示，藥物性肝損傷正式報(bào)告的發(fā)生率約1例/10000例患者～

2、1例/100000例患者，其以50歲以上女性為多見。國內(nèi)尚無多中心大規(guī)模研究，綜合近期發(fā)表文獻(xiàn)，男性多于女性，年齡平均40-50歲。Hepatology,2002,36:451-5Therapie1984;39:493-500.細(xì)胞膜損傷藥物性肝損傷機(jī)制跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)泵損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷激活T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫啟動(dòng)細(xì)胞調(diào)亡線粒體損傷藥物性肝損傷病理脂肪變性匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤急性肝炎膽汁淤積藥物性肝損傷的定義ALT或CB≥2ULNAST、ALP和TB同時(shí)升高，且其中一項(xiàng)指標(biāo)≥2ULN未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，稱肝功能檢查異常InternationalConsensu

3、sMeeting:Jhepatol1990，11:272-276.藥物性肝損傷的分型（1）急性藥物性肝損傷肝功能異常持續(xù)≤3月慢性藥物性肝損傷肝功能異常持續(xù)＞3月藥物性肝損傷的分型（2）急性藥物性肝損傷肝細(xì)胞損傷型：ALT>2ULN或ALT活動(dòng)度/ALP活動(dòng)度≥5膽汁淤積型：ALP>2ULN或ALT活動(dòng)度/ALP活動(dòng)度≤2混合型：ALT或ALP均>2倍ULN且ALT活動(dòng)度/ALP活動(dòng)度介于2~5之間＊ALT活動(dòng)度=ALT實(shí)際值/ALT正常值上限；ALP活動(dòng)度=ALP實(shí)際值/ALP正常值上限藥物性肝損傷的分型（3）慢性藥物性肝損傷慢性肝實(shí)質(zhì)

4、損害慢性肝炎(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、脂肪變、磷脂沉積癥、肝纖維化慢性膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積、膽管硬化血管病變藥物性肝損傷分型（4）2005年，瑞士Y．Mayor對(duì)6383例住院病人進(jìn)行了隊(duì)列研究，確診急性藥物性肝損傷57例，其中肝細(xì)胞型39例（68.4%），膽汁淤積型14例（24.6%），混合型4例（7.0%）。2005年，胡健等調(diào)查了92例藥物性肝病病人，其中肝細(xì)胞損傷型60例(占65．2％)；膽汁淤滯型17例(占18．5％)；混合型15例(占16．3％)。EurJPharmacol(2005)61:135-143世界感染雜志2005，5（

5、3）：230-232我院急性藥物性肝損傷179例臨床分析臨床類型膽汁淤積型14.3%混合型10.6%肝細(xì)胞型76.1%藥物性肝損傷的診斷熟識(shí)常見的肝毒性藥物定期肝功能檢查注意肝損傷的早期臨床表現(xiàn)判斷藥物與肝損傷的因果關(guān)系分析肝損傷的嚴(yán)重程度可引起肝損害的各類藥物抗生素類：青霉素類：美西林、苯唑西林鈉、氯唑西林鈉等可引起ALT、ALP升高。頭孢霉素類：頭孢唑林、頭孢哌酮、頭孢甲肟等可引起ALT升高。其他β-內(nèi)酰胺類：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。大環(huán)內(nèi)酯類：普遍都有肝損害，尤其是無味紅霉素（淤膽型或混合型肝損害）。喹諾酮類：諾氟

6、沙星其他抗生素：四環(huán)素（劑量1.5g/d，既可引起），林可霉素和克林霉素可引起淤膽型黃疸，磺胺可引起黃疸?？菇Y(jié)核藥：異煙肼（快乙酰化體質(zhì)）、利福霉素類（利福平、利福定、利福噴丁和利福霉素鈉）、乙胺丁醇和對(duì)氨基水楊酸等均有肝損害?？拐婢帲和颠?、伊曲康唑、氟康唑、二性霉素B和氟胞嘧啶?？共《舅帲喊⑻窍佘?、齊多夫定（AZT）。抗原蟲藥：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、伯氨喹?？咕袷СＫ帲郝缺?、氟哌啶醇、利眠寧、地西泮、氟西泮（氟胺安定）?？拱d癇藥：卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉。鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥藥：司可巴比妥（速可眠）、甲喹酮（安眠酮）心

7、血管藥物鈣拮抗劑：（氨氯地平—絡(luò)活喜、普尼拉明、貝尼地平）強(qiáng)心劑：地高辛抗心率失常藥：奎尼丁、安碘酮降壓藥：莫索尼定降脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥：氯貝丁酯（冠心平）、非諾貝特（立平脂）、普法他汀（舒降脂）。呼吸系統(tǒng)用藥：鎮(zhèn)咳藥：二氧丙嗪（克咳）、消化系統(tǒng)用藥抗酸藥和治療消化性潰瘍的藥物：三甲硫苯嗪（潰消凈）、西米替丁、雷尼替?。ㄍＫ幒蠹纯苫謴?fù)）、法莫替丁、奧美拉唑（用量減半）、蘭索拉唑、哌侖西平（必舒胃）止瀉藥：洛哌丁胺（易蒙停肝炎用藥：聯(lián)苯雙酯（黃疸）、肝膽能、脫氫膽酸、熊去氧膽酸激素類藥物：雄激素（丙酸睪酮、十一酸睪酮等）雌激素（雌二醇、

8、雌三醇等）孕激素（黃體酮、環(huán)丙孕酮等）促性腺激素：氯米芬（克羅米芬）避孕藥：絕大部分口服避孕藥肝病患者不能使用?？乖缭兴帲憾鄶?shù)藥肝病患者應(yīng)慎用。降糖藥：格列吡嗪（美吡達(dá)），苯乙雙胍（降糖靈），