《安全管理職業(yè)衛(wèi)生》之自由基與矽肺.doc

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1、自由基與矽肺石英粉塵引起肺組織纖維化的原因，尚未完全闡明。近年來的報(bào)道表明，矽肺的發(fā)生可能與自由基有關(guān)。自由基可以引起生物膜磷脂、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致矽肺的形成。對(duì)自由基在矽肺發(fā)生發(fā)展中作用的研究，為矽肺的發(fā)病機(jī)理、預(yù)防和治療提供了新的線索與途徑。一、矽肺發(fā)病中自由基的來源。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)用新技術(shù)新方法，可以直接或間接地檢測(cè)到矽肺發(fā)病中存在的自由基，它可能來源于石英自身，或者來源于石英對(duì)肺組織的作用。1.石英自身產(chǎn)生的自由基石英粉塵經(jīng)機(jī)械破碎后，表面的Si—O鍵

2、斷裂，形成Si·—和Si—O·基團(tuán)，然后與水作用產(chǎn)生羥自由基（·OH），其濃度與石英的劑量有關(guān)。磨過的石英長(zhǎng)期放置會(huì)變?yōu)殛惻f的石英，新鮮的石英要比陳舊的石英產(chǎn)生更多的·OH，造成更為嚴(yán)重的損傷。粉塵表面存在的一些金屬離子，特別是過渡金屬元素，能催化氧化石英粉塵表面吸附的生物基質(zhì)—磷脂、游離脂肪酸、氨基酸以及化學(xué)吸附的氧，形成自由基。粉塵、石棉表面·OH的產(chǎn)生與鐵離子濃度有關(guān)，這對(duì)煤工塵肺、石棉肺的形成起著重要作用。2.石英刺激肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的自由基在細(xì)胞內(nèi)存在著產(chǎn)生自由基的酶，如細(xì)胞液中黃嘌呤氧

3、化酶、醛氧化酶，是常見的能產(chǎn)生自由基的酶；位于質(zhì)膜上的NADPH氧化酶可以使NADPH氧化為NADP，同時(shí)使氧還原為超氧陰離子（O）；線粒體是產(chǎn)生自由基的重要場(chǎng)所，其中的呼吸鏈，由許多的酶和輔酶組成，在進(jìn)行電子傳遞時(shí)，可以催化自由基的產(chǎn)生。在正常情況下，機(jī)體產(chǎn)生的自由基維持在較低的水平，但當(dāng)外界的刺激（如粉塵等）作用吞噬細(xì)胞時(shí)，可以通過肌酸磷酸化，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化等多步信號(hào)作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧增加。用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定矽肺病肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些病人氣管肺泡沖洗液中，巨噬細(xì)胞

4、產(chǎn)生的O可能對(duì)矽肺的發(fā)病起著重要作用。將石英粉塵作用于豚鼠肺泡巨噬細(xì)胞（體外）或者注入大鼠氣管內(nèi)（體內(nèi)）均檢測(cè)到自由基，但體外直接測(cè)定活性氧的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，石英對(duì)巨噬細(xì)胞活性氧的釋放早期呈刺激性增加，隨作用時(shí)間的延長(zhǎng)，其釋放減少，推測(cè)這可能是石英損傷肺泡巨噬細(xì)胞，破壞產(chǎn)生活性氧酶的結(jié)果。石英誘導(dǎo)肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧的作用有待進(jìn)一步探討。3.細(xì)胞內(nèi)抗氧化物的耗損正常情況下產(chǎn)生的自由基，對(duì)機(jī)體維持新陳代謝，合成生物活性物質(zhì)及防御外來微生物的入侵等起著重要作用，但過多的自由基會(huì)對(duì)機(jī)體造成損害，引起疾病

5、。因此，在體內(nèi)存在清除自由基的體系，如SOD可以促使O轉(zhuǎn)變?yōu)镠O和O，它對(duì)O的作用是特異的；過氧化氫酶（CAT）可以特異地降低細(xì)胞內(nèi)HO的濃度；谷胱甘肽過氧化物酶（GSH—Px）可以清除過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物（LPO）。當(dāng)體內(nèi)抗氧化物的量或活性下降時(shí)，可造成自由基相對(duì)增加。對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗氧化物如GSH—Px和SOD減少，有明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。其原因可能是石英本身及其誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生自由基消耗了抗氧化物；或者石英粉塵損傷細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶大量外漏；或者石英粉塵損傷氧化酶，使其活性下降，導(dǎo)致胞

6、內(nèi)自由基相對(duì)增加所致。二、矽肺發(fā)病中自由基的作用石英粉塵損傷肺組織，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)和功能的改變。一般認(rèn)為，矽肺的形成包括兩個(gè)病理過程：（1）肺巨噬細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能的改變及崩解。（2）成纖維細(xì)胞的增生和膠原的合成。目前報(bào)道的文獻(xiàn)表明，石英可能通過自由基對(duì)肺組織造成損傷，引起肺纖維化的發(fā)生，即自由基參與了矽肺形成的兩個(gè)病理過程。1.對(duì)肺巨噬細(xì)胞的作用石英粉塵作用于肺組織及肺泡巨噬細(xì)胞，引起膜脂質(zhì)過氧化的發(fā)生。脂質(zhì)過氧化是自由基作用于膜磷脂的產(chǎn)物。它與細(xì)胞內(nèi)自由基量的增加，抗氧化能力的降低一致。大量的

7、實(shí)驗(yàn)顯示，石英粉塵肺致組織脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物丙二醛（MDA）含量增加，與巨噬細(xì)胞游走能力下降，吞噬功能降低，胞漿標(biāo)志酶乳酸脫氫酶釋放增多，細(xì)胞死亡率增加等細(xì)胞損傷指標(biāo)一致，加入自由基清除劑，可以減輕巨噬細(xì)胞損傷程度和降低脂質(zhì)過氧化的水平。這提示肺泡巨噬細(xì)胞的損傷與自由基有關(guān)。2.對(duì)成纖維細(xì)胞的作用自然吸入石英粉塵的大鼠，5天后肺內(nèi)自由基含量增高，3個(gè)月達(dá)到最高水平，這與肺內(nèi)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的羥脯氨酸（HOP）增加曲線一致。這表明肺組織的纖維化與自由基之間尚有一定的關(guān)系。Giri等給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物氣管內(nèi)灌

8、注黃嘌噙氧化酶和次黃嘌呤氧化酶，結(jié)果可見肺組織內(nèi)HOP和MDA含量升高，肺泡間隔細(xì)胞釋放的一些成分使成纖維細(xì)胞發(fā)生功能性的改變。最近報(bào)道認(rèn)為：自由基可以直接作用于成纖維細(xì)胞導(dǎo)致纖維化。張尚明用Fenton體系（Fe+HO——·OH+OH+Fe）產(chǎn)生·OH作用于人胚肺成纖維細(xì)胞（HELF），·OH在體外能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的合成，并且這種作用能被·OH清除劑葡萄糖和苯甲酸鈉減輕。George等用黃嘌呤/次黃嘌噙體系產(chǎn)生的O作用于成纖維細(xì)胞增生中各自的作用。自由基可使胸腺嘧啶核苷結(jié)合率降低，