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1、痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理匯報人：榮蘭蘭定義：痛風(fēng)是長期嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性、代謝性疾病。臨床特點：高尿酸血癥、反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石是沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，累及腎臟引起慢性問質(zhì)性腎炎和腎結(jié)石等Ⅲ。常并發(fā)心腦血管疾病而危及生命。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理簡介：分類：原發(fā)性(遺傳、酶缺陷等)、繼發(fā)性(慢性溶血性貧血、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、各種腎病等)。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尿酸鹽沉積引起炎性反應(yīng)痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理尿酸的生成高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尿酸的排出尿酸是嘌呤的代謝終產(chǎn)物
2、外源性：，占體內(nèi)尿酸來源的20％，由于食物中攝人的嘌呤在體內(nèi)幾乎都轉(zhuǎn)變成尿酸，痛風(fēng)誘發(fā)和加重的原因。因此高嘌呤飲食可使血尿酸濃度增高；低嘌呤飲食可使血尿酸濃度降低，內(nèi)源性：占體內(nèi)尿酸來源的80％，是體內(nèi)尿酸生成增多的首要因素。包括嘌呤生物合成增多和分解加速，可分為原發(fā)性尿酸生成增多和繼發(fā)性尿酸生成增多。原發(fā)性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理嘌呤代謝反饋調(diào)節(jié)途徑①磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高。②磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶的濃度或活性增高。③次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶部分缺乏，使鳥嘌呤轉(zhuǎn)變
3、為鳥嘌呤酸及次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸減少，以致對嘌呤代謝的負(fù)反饋作用減弱。④黃嘌呤氧化酶活性增加．以上這些酶的缺陷均可導(dǎo)致尿酸生成增多。①②③已證實可引起臨床通風(fēng)酶缺陷的部位可能有原發(fā)性尿酸生成增多痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理包括酶的缺陷、細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加和嘌呤棱苷酸分解加速繼發(fā)性尿酸生成增多①細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加常由血液病、惡性腫瘤、銀屑病等疾病導(dǎo)致體內(nèi)核酸合成和分解增強(qiáng)，血尿酸水平增高。②嘌呤核苷酸分解加速：細(xì)胞毒性藥物短時間內(nèi)大量破壞細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞核裂解，核酸分解加速，尿酸生成增多③酶的缺陷主要為次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核
4、糖轉(zhuǎn)移酶完全缺乏和葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，分別由Leach-X-伴性Nyhen綜合征和糖原貯積癥I型所致。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理尿酸的排泄正常人體內(nèi)尿酸池為1200mg．轉(zhuǎn)換率60％，即每天產(chǎn)生并排出750mg，達(dá)到動態(tài)平衡。其中1/3由大腸細(xì)菌分解，2/3由腎臟排泄。正常人尿酸<600mg／d限制嘌呤飲食，普通飲食時<1000mg／d)。原發(fā)性痛風(fēng)尿酸清除過少約占患者的90％繼發(fā)性痛風(fēng)所占比例要少一些。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理尿酸的排泄生理學(xué)及藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的經(jīng)典模式為：凡是影響上述4個過程的因素．都
5、會影響腎臟對尿酸的排出量腎小球濾過的尿酸90％以上被近端腎小管重吸收然后再分泌，故腎小管是影響尿酸排泄量最重要因素。①腎小球：腎小球的濾過減步導(dǎo)致高尿酸血癥主要見于慢性腎臟疾病引起腎功能衰竭，還有腎排尿酸閾值增高。原因未明。②腎小管：腎小管尿酸排泄減少與一些尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)，其參與近曲腎小管對尿酸鹽的主動分秘和重吸收，其異常與基因變異有關(guān)。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理與尿酸有關(guān)的基因變異人人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體：調(diào)節(jié)許多有機(jī)二價陰離子如廿酮戊二酸進(jìn)入腎近端小管細(xì)胞。尿酸和酮戊二酸在近曲小管的基底膜側(cè)交換．從而有利于尿
6、酸鹽的分泌，或者與基底膜的尿酸鹽排人管周毛細(xì)血管及隨后的尿酸鹽重吸收有關(guān)。多藥物抵抗蛋白：調(diào)節(jié)尿酸和其他有機(jī)陰離子如環(huán)磷酸腺苷、環(huán)磷酸鳥苷、甲氨噍嶺通過腎近端小管細(xì)胞的頂膜。多藥物抵抗蛋白也表達(dá)于肝細(xì)胞基底外側(cè)膜，推測它可能調(diào)節(jié)尿酸由肝細(xì)胞進(jìn)人血液，而達(dá)種機(jī)制足否與尿酸排泄人筋遭的相同目前仍不清楚””痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理與尿酸有關(guān)的基因變異人托一霍蛋白：是尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體．也稱尿調(diào)節(jié)素，它是尿中含量最多的蛋白。人尿調(diào)節(jié)素基因的突變導(dǎo)致尿的濃縮功能降低和高尿酸血癥。．推測基因的突變通過腎小管髓撐升支的Na-K-2C
7、I協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響該段鈉的重吸收，導(dǎo)致近端小管鈉重吸收的上調(diào)．繼而導(dǎo)致尿酸鹽的重吸收增加。尿酸鹽陰離子交換器主要參與尿酸在腎近端小管的重吸收。研究表明，URATl為促尿酸排泄藥物的靶位點，其基因突變所導(dǎo)致的功能降低可致低尿酸血癥，說明URATl對近端小臂重吸收尿酸有重要意義。URATl活性增強(qiáng)或基因表達(dá)增加是否為高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尚無報道痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理尿酸鹽沉積引起炎性反應(yīng)尿酸鹽結(jié)晶通過刺激炎性介質(zhì)的合成和釋放來誘發(fā)和維持強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)尿酸鹽結(jié)晶通過以下兩機(jī)制發(fā)揮作用。①傳統(tǒng)途徑：尿酸鹽結(jié)晶作為調(diào)理
8、索和吞噬顆粒誘發(fā)吞噬細(xì)胞一系列吞噬反應(yīng)溶酶體溶解、呼吸爆發(fā)和炎性介質(zhì)釋放。②特異途徑：尿酸鹽結(jié)晶通過膜插入和膜糖化蛋白交聯(lián)與脂質(zhì)膜和蛋白直接作用，激活C-蛋白、磷脂酶c和D等信號通路，進(jìn)而誘導(dǎo)單核細(xì)胞白細(xì)胞介素8的表達(dá)，IL-8在中性粒白細(xì)胞募集發(fā)揮重要作用。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理尿酸鹽沉積引起炎性反應(yīng)尿酸鹽結(jié)晶通過刺激炎性介質(zhì)的合成和釋放來誘發(fā)和維持強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞參與了炎癥早期階段肥大細(xì)胞：釋放炎性介質(zhì)組胺，增加血管通透性，分化程度低的單拔細(xì)
