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1、帕羅西汀在焦慮譜系障礙中的臨床應(yīng)用1、帕羅西汀——獨特的受體作用機制調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)包括多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）等。帕羅西汀是一種高選擇性5-HT再攝取抑制劑，能有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前神經(jīng)元5-HT再攝取，通過調(diào)整突觸間隙的5-HT濃度，有效緩解抑郁和焦慮癥狀。帕羅西汀藥理學(xué)特性在于對5-HT的強結(jié)合力和高選擇性。研究發(fā)現(xiàn)，治療劑量帕羅西汀可使NE和5-HT再攝取分別減少15％和90％。動物實驗表明，應(yīng)激誘導(dǎo)大鼠海馬部位5-HT表達和傳導(dǎo)均減少，帕羅西汀通過增加突觸前膜5-HT釋放和突觸后膜5-
2、HT1A受體功能，改善大鼠焦慮和抑郁樣行為；人體PET研究也顯示，PD和SAD患者與高度焦慮的健康受試者存在5-HT1A受體結(jié)合率降低現(xiàn)象。帕羅西汀藥理學(xué)作用與其對以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體的結(jié)合活性高低有關(guān)。人體和動物研究均顯示，同其他SSRI類藥物相比，帕羅西汀對中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT和NE受體結(jié)合活性最高。在人體大腦皮質(zhì)，帕羅西汀對5-HT轉(zhuǎn)運體和NE轉(zhuǎn)運體的抑制常數(shù)分別為0.07和85。帕羅西汀對毒蕈堿樣受體結(jié)合活性也較高（抑制常數(shù)為42），但對H1、α1、α2受體結(jié)合作用均較低。帕羅西汀不良反應(yīng)較輕，這與其特異性高、選擇性高的藥效學(xué)特性有
3、關(guān)。在不良反應(yīng)方面，α1受體作用引起精神運動性損害，影響駕駛功能和導(dǎo)致老年人跌倒危險增加。舍曲林和阿米替林對α1受體作用較強，上述不良反應(yīng)增加，而帕羅西汀對α1受體的抑制常數(shù)很大，故對受體影響很小，大大減少了以上不良反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)組胺樣神經(jīng)元作用兼有興奮性和抑制性功能，H1受體功能與維持覺醒狀態(tài)、調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期、增強自發(fā)活動、增強學(xué)習和記憶功能、啟動中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝、改善神經(jīng)可塑性等作用有關(guān)，而抗組胺樣作用可導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜、覺醒度下降、精神運動性活動降低和認知功能損害。研究發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀對H1受體抑制常數(shù)大于10000，而阿米替林和米
4、氮平抑制常數(shù)分別為1和0.5。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)喚醒方面，帕羅西汀可改善臨界閃爍融合試驗結(jié)果，而米氮平則表現(xiàn)出相反作用；在精神運動性活動方面，帕羅西汀和米氮平對剎車制動反應(yīng)時間的差異顯著。雖然目前已有數(shù)種藥物對焦慮障礙具有明確臨床療效，但其對認知功能的影響也日益受到關(guān)注。最近欣德馬克教授發(fā)表了一項關(guān)于藥物治療SAD時產(chǎn)生認知損害的研究，回顧了1975至2007年的相關(guān)文獻，涉及二十余種治療SAD的藥物，以PIR為指標比較各藥物誘導(dǎo)認知障礙的損害程度(PIR值越大該藥認知損害就越大)。結(jié)果顯示在治療SAD的藥物中，SSRI類藥物的認知損害程度較其
5、他類藥物小，但其中舍曲林所引起的認知/行為損害較嚴重，是其他SSRI類藥物均值5倍多。此研究提示我們臨床中盡量使用PIR值小的藥物，減少藥物相關(guān)的認知功能障礙風險，增加藥物使用方面的安全性。2、帕羅西汀改善記憶功能記憶功能可分為表述性記憶和程序性記憶，前者包括語義記憶和情節(jié)記憶，后者含學(xué)習技能等記憶功能。真正與焦慮有關(guān)的是海馬和大腦皮層等局部腦區(qū)所對應(yīng)的表述性記憶。藥物不良反應(yīng)咨詢委員會十年監(jiān)測報告顯示，關(guān)于帕羅西汀引起健忘和記憶損害的報告非常罕見。研究顯示，帕羅西汀對短時記憶和記憶掃描無影響,并有證據(jù)表明帕羅西汀可改善記憶功能。莫倫斯（M
6、orrens）等發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀可改善視覺加工過程，對詞語記憶無損害作用；法尼（Fani）等發(fā)現(xiàn)帕羅西汀治療3月可改善言語表述性記憶，而表述性記憶與焦慮密切相關(guān)。有研究報告，帕羅西汀可通過增加海馬容積5%左右而改善PTSD患者癥狀，另有研究證實帕羅西汀可逆轉(zhuǎn)PTSD患者因海馬體積減小所致表述性記憶缺失，從而提高患者表述性記憶功能。對OCD患者的研究也發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀可顯著提高其丘腦和紋狀體部分代謝活性，從而改善其認知功能。3、結(jié)論系統(tǒng)綜述和隨機安慰劑對照臨床研究都顯示，帕羅西汀對GAD、SAD、PD、OCD和PTSD等全部焦慮譜系障礙均有效，對
7、焦慮和抑郁共病也有效。帕羅西汀良好的療效源于其獨特的作用機制，其獨特的精神藥理學(xué)特性不論在動物模型、健康志愿者還是焦慮障礙患者都得到了證實?！衽亮_西汀可增強5-HT和NE遞質(zhì)傳導(dǎo)●帕羅西汀與α1受體親和力低，不會引起相關(guān)副作用●帕羅西汀與H1受體親和力低，無抗組胺副作用●帕羅西汀可增大海馬體積●帕羅西汀可改善表述性記憶
