老年性癡呆課件.ppt

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1、Alzheimer’sDisease癡呆的定義：國際疾病分類第10版(ICD-10),根據(jù)記憶力下降并伴有其他認(rèn)知功能減退的證據(jù)來確定癡呆，其特征是判斷與思維能力的下降(如計(jì)劃與組織和一般信息處理)，但意識(shí)清楚。這些癥狀至少應(yīng)當(dāng)存在6個(gè)月。同時(shí)合并某種情緒控制或主動(dòng)性的下降，或社會(huì)行為的改變。如有其他更高級(jí)的皮質(zhì)功能紊亂，如失語、失用或失認(rèn)的證據(jù)則更進(jìn)一步支持這一診斷。癡呆的流行病學(xué)：癡呆的患病率和發(fā)病率隨著年齡的增長呈指數(shù)上升。年齡每增加5歲，患病率就上升1倍，從≥65歲的5%(不同的研究在4%～12%)到≥90歲的40%，上升

2、到≥95歲的58%。65歲以上者癡呆的年發(fā)病率為2.2%。RonaldReagonAlzheimer’sDisease的病因?qū)W研究年齡：Alzheimer’sDisease的患病率和發(fā)病率隨年齡增高呈指數(shù)增長。有人作了199例腦病理檢查,發(fā)現(xiàn)人群中老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的密度隨年齡而變化,從71歲起同時(shí)具有兩種損害的個(gè)體數(shù)目急劇增加,而那些神經(jīng)斑很多但無神經(jīng)纖維纏結(jié)或是具有許多神經(jīng)纖維纏結(jié)但無神經(jīng)斑的個(gè)體則無清晰的年齡傾向,這個(gè)結(jié)果提示一些與年齡有關(guān)的因素使得神經(jīng)斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生,但這種現(xiàn)象到70歲時(shí)才開始?？赡苁茿D的基本過程

3、隨年齡的增長其強(qiáng)度不斷增加。遺傳因素：Bergem研究了72對(duì)年齡在75歲以上的雙生老人,發(fā)現(xiàn)AD在同卵雙生子中的患病一致率為78%,異卵雙生子為39％；Laura的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)AD組和對(duì)照組具有癡呆及癡呆相關(guān)癥狀家族史者分別為41%和19%。炎癥反應(yīng)許多研究表明炎癥機(jī)制在AD發(fā)生過程中具有重要作用。現(xiàn)代免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究證實(shí)腦有局部免疫反應(yīng),星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞存在于腦內(nèi)的免疫細(xì)胞。在抗原作用下,這些細(xì)胞可被激活而產(chǎn)生細(xì)胞因子(IL-1、IL-3、IL-6、腫瘤壞死因子和集落刺激因子)、補(bǔ)體蛋白質(zhì)、凝集素以及有毒物質(zhì)

4、如補(bǔ)體攻膜復(fù)合物(Membraneattackcomplex,MAC)和自由基.在AD患者的腦皮層中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多炎癥標(biāo)志物,包括急性反應(yīng)蛋白、α2-巨球蛋白以及補(bǔ)體連鎖反應(yīng)體系中的C1q～C9補(bǔ)體蛋白質(zhì)。膽堿能系統(tǒng)活性下降：中樞膽堿能系統(tǒng)以基底前腦膽堿系統(tǒng)變化最明顯,包括基底核和內(nèi)側(cè)隔核,它們投射到海馬和大腦皮層的廣泛區(qū)域,AD患者的基底前腦膽堿能神經(jīng)元約有90%喪失，神經(jīng)生物化學(xué)研究顯示，AD患者乙酰膽堿(ACh)的合成減少,膽堿乙?；?CHAT)活性下降，且與癡呆的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，海馬和皮層錐體細(xì)胞的突觸及突觸煙堿受體、突

5、觸前M型受體亦減少。近年來對(duì)乙酰膽堿酯酶(AChE)研究較多,盡管有不同的結(jié)果,但大多研究顯示AD患者腦內(nèi)AChE活性下降。金屬離子：鋁:鋁在血液中與轉(zhuǎn)鐵蛋白完全結(jié)合,在大腦皮質(zhì),海馬、室中隔和顳葉杏仁核處存在著許多轉(zhuǎn)鐵蛋白受體,故鋁很易沉積在這些部位。鋁雖然在ＡＤ患者腦神經(jīng)纏結(jié)內(nèi)含量增高,并因而提出鋁是導(dǎo)致ＡＤ的病因之一,但是目前尚未找到鋁是引起神經(jīng)纏結(jié)形成的直接原因[8]。另外,有文獻(xiàn)報(bào)道長期同鋁接觸的人群中,其ＡＤ的患病率并不高。鐵：鐵的蓄積對(duì)于AD的發(fā)生具有促進(jìn)作用1)體內(nèi)鐵負(fù)荷過多使宿主的鐵貯存系統(tǒng)飽和,以致有足夠多的鐵

6、游離出來。游離的鐵離子很容易迅速地發(fā)生氧化還原反應(yīng),并產(chǎn)生自由基從而對(duì)機(jī)體造成損傷；2)鐵在機(jī)體內(nèi)的過負(fù)荷則可降低鐵蛋白的水平,從而促進(jìn)鋁在大腦內(nèi)的沉積；3)二價(jià)鐵是過氧化脂質(zhì)的催化劑,后者的形成可以改變線粒體膜的組成并影響三羧酸循環(huán)和電子傳遞系統(tǒng),從而抑制線粒體功能。鋅：從AD病人腦中淀粉樣物質(zhì)分離的膜結(jié)合糖蛋白即淀粉樣前體蛋白(APP)有鋅結(jié)合區(qū)域,提示APP的代謝和腦內(nèi)鋅的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有著密切的生理關(guān)系,在體外,鋅與APP結(jié)合可引起其可溶性的喪失促使APP的沉積,而APP的沉積被認(rèn)為是導(dǎo)致AD的病理變化的重要原因。鈣：Khac

7、haturian(1984)提出了AD的鈣假說,認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的生理鈣濃度是維持其正常功能所必需的,而細(xì)胞Ca2+濃度的持續(xù)升高會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷,為AD神經(jīng)變性病變提供了最后共同通路細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的持續(xù)升高會(huì)導(dǎo)致以下結(jié)果(1)激活Ca2+依賴蛋白酶,包括降解神經(jīng)元結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的需鈣蛋白酶(calpain),引起蛋白質(zhì)的降解。(2)激活磷脂酶A2,進(jìn)而激活脂質(zhì)氧化酶,生成過氧化脂質(zhì),引起超氧自由基的產(chǎn)生。(3)激活磷脂酶C和蛋白激酶C,導(dǎo)致鈣通道活性增加與IP3的生成,引發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。(4)激活Ca2+-CaM依賴蛋白激酶,

8、使突觸前突觸蛋白發(fā)生磷酸化,進(jìn)一步引發(fā)興奮性遞質(zhì)谷氨酸的釋放。(5)激活核酸內(nèi)切酶,引起DNA分解。(6)活化氧化氮合酶,產(chǎn)生NO,從而抑制線粒體呼吸作用與DNA合成。因此,正常Ca2+穩(wěn)態(tài)的微小破壞可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的最后崩潰細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是一