藥物晶型研究201810.pdf

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1、藥物晶型研究陳義朗2018年10月目錄?認(rèn)識(shí)多晶型?多晶型形成影響因素?多晶型對(duì)固體藥物的影響?新藥研發(fā)過(guò)程?晶型研究的策略及檢測(cè)方法?如何確認(rèn)制劑中的原料藥晶型?晶型純度檢測(cè)?藥物多晶型的研究規(guī)范認(rèn)識(shí)多晶型?1、晶型是用來(lái)描述固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)。?2、實(shí)際上多數(shù)情況下，固體化學(xué)物質(zhì)常常以兩種或兩種以上的不同物質(zhì)存在狀態(tài)存在，這種現(xiàn)象被成為固體化學(xué)物質(zhì)的多晶型現(xiàn)象。?3、無(wú)定形、溶劑合物（pseudopolymorphs）、水合物是多晶型現(xiàn)象的特殊體現(xiàn)。?4、注意區(qū)別多晶型和晶癖（固體外觀形態(tài)）。?5、固體藥物中同樣存在多晶型現(xiàn)象。藥物多晶型著名的晶型化合物ROY不同晶型的XRPD譜圖多

2、晶型形成影響因素1、固體化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)成分2、分子的構(gòu)象、構(gòu)型3、固體物質(zhì)分子內(nèi)和分子間的作用力4、結(jié)晶溶劑（最重要的影響因素）5、壓力（析晶時(shí)的壓力，壓片時(shí)的壓力）6、攪拌7、降溫速度8、濕度9、研磨10、干燥多晶型對(duì)固體藥物的影響1、影響藥物的穩(wěn)定性2、影響藥物的溶解性3、影響藥物的吸收和生物利用度4、影響藥物的制劑處方和加工工藝（當(dāng)然制劑處方和工藝也會(huì)影響藥物制劑中的原料藥的晶型）影響晶型的判定標(biāo)準(zhǔn)！對(duì)于仿制藥的一致性：生物利用度（溶出）卡馬西平不同晶型的溶出速率多晶型藥物的舉例－歷史的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)1、西咪替?。▏?guó)產(chǎn)晶型一直為無(wú)效晶型）2、無(wú)味氯霉素（國(guó)產(chǎn)晶型一直為無(wú)效晶型）3、阿德福

3、韋酯（E型好于A型）4、那格列奈（S好于H）5、利福平（無(wú)定形差于亞穩(wěn)性）6、雅培的利托那韋?我們必須研究藥物的晶型問(wèn)題。?如何研究晶型—時(shí)間安排和研究的方法。新藥研發(fā)過(guò)程候選藥物臨床研究申請(qǐng)新藥上市申請(qǐng)階段Ⅰ階階階段Ⅱ段Ⅲ段Ⅳ發(fā)現(xiàn)早期后期批準(zhǔn)開(kāi)發(fā)開(kāi)發(fā)上市臨床研究Ⅱb階段Ⅰ—發(fā)現(xiàn)?1、主要目標(biāo)：發(fā)現(xiàn)候選藥物，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)?2、盡量使用無(wú)定形粉末或溶液開(kāi)展相關(guān)的研究—以期得到優(yōu)良的溶解性能和生物利用度?3、避免使用非藥用的鹽形式階段Ⅱ—早期開(kāi)發(fā)(晶型研究舉例)晶型篩選（針對(duì)工藝可用的溶劑）系統(tǒng)全面的晶型篩選、確定晶型臨床研究申請(qǐng)臨床前臨床臨床Ⅰ期Ⅱa期研究研究研究Phaseidentifica

4、tionin鹽的篩選processrelatedsolvents（結(jié)晶性能篩選）各階段CMC原料藥批次制備的重點(diǎn)（晶型研究的舉例）使用最快捷的路線參照化合物最少的合理優(yōu)化如果需要可以使用柱層析純化千克級(jí)實(shí)驗(yàn)室批次原料成本可能會(huì)相當(dāng)高（用途？藥效、藥代等研究花時(shí)間來(lái)提高產(chǎn)率？還是用于工藝的開(kāi)發(fā)？還主要是在最后期限前拿到足量的原料藥是用于毒理研究？）主要是在最后期限前拿到API開(kāi)發(fā)所需的足量原料藥。注意，動(dòng)物可以提前飼養(yǎng)投入時(shí)間來(lái)確定的制備產(chǎn)品理想的終態(tài)（鹽、晶型等）毒理測(cè)試批次（候選化合物）制備高質(zhì)量的、但不是超高純度的原料藥。如果毒性研究在一個(gè)不切實(shí)際的高純度原料藥進(jìn)行，隨后的質(zhì)量下降的批

5、次就需要重新進(jìn)行毒性研究占用昂貴的設(shè)備，因此需要優(yōu)化成合理穩(wěn)定的工藝原料成本可能會(huì)非常大，因此需優(yōu)化以達(dá)到預(yù)期的產(chǎn)量中試批次低產(chǎn)量和低質(zhì)量會(huì)影響制備中間體和API的生產(chǎn)計(jì)劃最好在實(shí)驗(yàn)室解決任何工藝問(wèn)題原料和中間體的高成本和高價(jià)值生產(chǎn)批次產(chǎn)量和質(zhì)量的微小改變會(huì)產(chǎn)生重大的經(jīng)濟(jì)影響竭力優(yōu)化工藝細(xì)節(jié)問(wèn)題：產(chǎn)品的雜質(zhì)譜在各階段的要求？如果后期的雜質(zhì)譜不同，是否要求重新開(kāi)展毒性研究？如果要重新做毒性研究，產(chǎn)生怎樣的不同于已開(kāi)展毒性研究的批次原料藥雜質(zhì)譜的雜質(zhì)（含量？）要開(kāi)展毒性研究？重新開(kāi)展毒性研究的具體項(xiàng)目有哪些？各階段的雜質(zhì)要求？晶型研究的策略及檢測(cè)方法原料藥的合成1、單晶X-衍射（單晶）2、X-

6、射線粉末衍射（確鑿證據(jù)）鹽的篩選3、拉曼光譜游離態(tài)、共晶體4、DSC5、紅外光譜（苯乙阿托品的Ⅰ型和Ⅱ型，莫西沙星的A型和B型）晶型的篩選6、固體13C－NMR7、熔點(diǎn)（更是不太靈敏）8、偏光顯微鏡法過(guò)程優(yōu)化9、掃描隧道顯微鏡法10、溶解度法（Cs－T曲線）規(guī)模制備11、藥物多晶型計(jì)算機(jī)輔組預(yù)測(cè)如何確認(rèn)制劑中的原料藥晶型依魯替尼制劑中原料藥的晶型定向研究影響制劑中原料藥晶型判斷的因素1、輔料的晶型影響制劑中原料藥晶型判斷的因素2、工藝影響輔料本身的晶型在制劑工藝和存儲(chǔ)過(guò)程中的變化，給制劑中原料藥的晶型分析帶來(lái)的影響，因此了解高溫、高濕和壓力的影響因素實(shí)驗(yàn)研究輔料的晶型的穩(wěn)定性也顯得尤為重要

7、。如：高溫條件下：硬脂酸鎂晶型不穩(wěn)定；高濕條件下：羥甲基淀粉具有明顯吸濕性，晶型發(fā)生變化；壓力條件下：硬脂酸鎂的晶型衍射峰在22℃左右出現(xiàn)明顯變化影響制劑中原料藥晶型判斷的因素3、載樣量過(guò)低同樣的工藝，提高原料藥的量直至檢出（檢出限），以判斷原料藥在制劑中是否發(fā)生晶型變化達(dá)沙替尼可能面臨溶出度和BE的檢驗(yàn)了。單晶判斷一個(gè)水合物的晶型判斷（含純度）水合物？?DSC60℃左右有吸收峰，TG60℃左右開(kāi)始失重到110攝氏度左右