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1、馬來酸桂哌齊特試制路線和工藝過程工藝過程：一、氯乙?；量┼ず铣煞磻?yīng)方程式：投料量及配比：名稱投料量（g）摩爾數(shù)（mol）摩爾比備注四氫吡咯50（58ml）0.71密度0.86分子量71氯乙酰氯86.9（61.2ml）0.771.1密度1.42分子量112.9,三乙胺78.5（99ml）0.771.1密度0.792分子量101.19二氯甲烷450ml密度1.335將氯乙酰氯（61.2ml）、二氯甲烷（400ml）加入到1000ml四口反應(yīng)瓶中，攪拌均勻，冰鹽水冷卻降溫至-15℃，攪拌下慢慢滴加四氫吡咯（58m
2、l）、三乙胺（99ml）的二氯甲烷（50ml）溶液（即：將四氫吡咯、三乙胺先后加入到二氯甲烷中，攪拌溶解均勻后，滴加），滴加過程中控制溫度不超過0℃，滴加完成后保溫0-5℃反應(yīng)0.5h，升溫至35℃繼續(xù)攪拌2h，停止反應(yīng)，反應(yīng)液依次用水（300ml×3），飽和食鹽水（300ml×2）洗滌（洗滌方法：將300ml水加入到反應(yīng)液中，攪拌5min，分液，水層為三乙胺的鹽酸鹽層，分去水層。然后再往二氯甲烷層加入水再洗滌，如此反復(fù)三次，目的是將過量的三乙胺及生成的三乙胺的鹽酸鹽徹底洗干凈，飽和食鹽水洗滌方法一樣，目的是
3、起到脫水的作用），濾液濃縮，回收二氯甲烷，殘留物室溫放置固化得氯乙?；量┼?2g，HPLC法檢查純度94.1%，收率69.90%。二、1-哌嗪乙酰氧基吡咯啶的合成反應(yīng)方程式：投料量及配比：名稱投料量（g）摩爾數(shù)（mol）摩爾比備注氯乙酰基吡咯啶44.10.31分子量147無水哌嗪103.21.24分子量86.14無水乙醇330ml密度0.8無水碳酸鉀57.90.421.4分子量138.19將無水哌嗪（103.2g）和無水乙醇（280ml）加入到1000ml四口燒瓶中，攪拌溶解后，加入無水碳酸鉀（57.9g）
4、，35℃下慢慢滴加氯乙?；量┼ぃ?4.1g）的乙醇(50ml)溶液（即：將氯乙?；量┼ぜ尤氲揭掖贾?，攪拌溶解、滴加），滴加過程中控制溫度不超過45℃（可以適當采取降溫措施，也可調(diào)整的加速度，只要溫度不超過45℃即可），滴畢后控溫45℃反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，抽濾除去固體殘渣（即生成的碳酸氫鉀、氯化鉀及未反應(yīng)的碳酸鉀），濾液濃縮，得油狀物。向油狀物中加入丙酮（100ml），攪拌均勻后冷卻析晶，大量固體（哌嗪）析出，抽濾（抽慮所得哌嗪回收重復(fù)使用），濾液繼續(xù)冷卻析晶，固體還會有少量析出，抽濾（同理回收重復(fù)使用），
5、濾液減壓蒸干（丙酮回收），加入60ml水，攪拌反應(yīng)15min，減壓蒸至恒重，得淡黃色油狀物，冷卻殘留物室溫放置固化。得1-哌嗪乙?；量┼ご制?3.5g,HPLC法檢查純度87%，收率73.60%。三、3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的合成反應(yīng)方程式：投料量及配比：名稱投料量（g）摩爾數(shù)（mol）摩爾比備注3,4,5-三甲氧基肉桂酸520.221分子量：238氯化亞砜156（95ml）1.316分子量:118.97二氯甲烷300ml密度1.335將3,4,5-三甲氧基肉桂酸（52g）和二氯甲烷（300mL）加入到
6、1000ml四口瓶中，攪拌溶解，滴加氯化亞砜（95ml）（滴加過程中溫度不高于30℃即可），滴畢，35℃攪拌反應(yīng)36h。減壓蒸除溶劑和多余的氯化亞砜，得油狀物，（注意：不要蒸的太干，如果蒸的太干就容易結(jié)塊，再加入石油醚時會攪不動。）降溫至40℃加入石油醚（150ml），機械攪拌，固體析出，抽濾，得黃綠色固體粉末52g，收率92.61%。中間體質(zhì)量控制：3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯及衍生化與二乙胺反應(yīng)生成酰胺，HPLC法檢查純度83%。四、桂哌齊特游離堿的制備反應(yīng)方程式：投料量及配比：名稱投料量（g）摩爾數(shù)（m
7、ol）摩爾比備注1-哌嗪乙?；量┼?30.221.15分子量：1973,4,5-三甲氧基肉桂酰氯49.30.191分子量：257三乙胺27.7g（35ml）0.271.4密度0.792分子量：101.19二氯甲烷500ml密度1.335鹽酸氫氧化鈉乙酸乙酯將3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯（49.3g）投入到1000ml的反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷（400ml），室溫攪拌溶解，降溫至-5℃，滴加1-哌嗪乙?；量┼ぃ?3g）、三乙胺（35ml）的二氯甲烷（100ml）溶液（將1-哌嗪乙?；量┼?、三乙胺加入到二氯甲
8、烷中攪拌均勻并溶解，滴加），滴加過程中控制溫度不超過5℃，滴加完成后保溫5℃反應(yīng)0.5h，升溫至35℃后攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液用水300ml洗滌一次（洗滌方法同前，水層為鹽層，分去不用），然后用5%鹽酸（300ml×2）萃取，合并水層（二氯甲烷層分去不用），水層再用飽和氫氧化鈉溶液堿化，調(diào)pH值為11。再用二氯甲烷（250ml×3）萃取，合并萃取液后（水層分去不用），用水和飽和食鹽水300m
