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1、托珠單抗在新冠肺炎的運(yùn)用摘要:《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》新增托珠單抗的免疫治療方案。本文對(duì)托珠單抗治療新冠肺炎的合理使用及藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行論述，以期為臨床提供參考。關(guān)鍵詞:托珠單抗;新冠肺炎;細(xì)胞因子風(fēng)暴;藥學(xué)監(jiān)護(hù)2020年3月3日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》，新增了免疫治療方案:“對(duì)于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢查IL-6水平升高者，可試用托珠單抗治療”［1］。托珠單抗是羅氏制藥2005年上市的產(chǎn)品，其說明書中的適應(yīng)證是用于治療對(duì)改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療應(yīng)答不足的中到重
2、度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成年患者［2］，此次超說明書用藥用于重癥新冠肺炎(COVID-19)患者，重災(zāi)區(qū)武漢正在進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)。托珠單抗作為免疫抑制藥，其用于新冠重癥肺炎患者的作用機(jī)制和藥學(xué)監(jiān)護(hù)值得關(guān)注。1新冠重癥肺炎患者的免疫學(xué)特征5學(xué)海無涯新冠重癥肺炎患者常伴有持續(xù)發(fā)熱且呼吸困難，肺部CT顯示大片白色，逐漸發(fā)展為多器官功能衰竭(multipleorganfailure，MOF)及急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，AＲDS)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，這些變化可能與細(xì)胞
3、因子風(fēng)暴(cytokinestorm)有關(guān)。細(xì)胞因子是一組由細(xì)胞分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，通過結(jié)合受體，根據(jù)細(xì)胞因子和靶細(xì)胞的不同而引發(fā)多種免疫應(yīng)答［3］。細(xì)胞因子可被分為白細(xì)胞介素(interleukins，IL)、干擾素(interferons，IFN)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)、集落刺激因子(colony-stimulatingfactors，CSF)、趨化因子(chemokines)等。當(dāng)患者因?yàn)楦腥?、藥物或某些疾病引起的免疫系統(tǒng)過渡激活，此時(shí)患者體內(nèi)IL-
4、6、IL-10、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)等為主的炎性因子大量升高，從而導(dǎo)致全身性嚴(yán)重反應(yīng)，如MOF甚至死亡，稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴［4］。中國(guó)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)對(duì)33例COVID-19ICU患者和非ICU患者的多項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒通過刺突蛋白識(shí)別血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2感染機(jī)體后，大量復(fù)制［5］，從而迅速激活CD4+T細(xì)胞，使之增殖分化為Th1細(xì)胞(CD4陽(yáng)性細(xì)胞)，并分泌IL-6、γ干擾素和GM-CSF等促炎性細(xì)胞因子。其中，GM-CSF又可激活單核細(xì)胞進(jìn)一步釋放IL-6和其他因子，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的形
5、成，使患者病情發(fā)展為AＲDS、MOF甚至死亡。在近期的研究中也發(fā)現(xiàn)，IL-6和GM-CSF可能是COVID-19引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的重要環(huán)節(jié)［6］。因此，阻斷IL-6等主要炎癥因子升高的免疫療法，是新冠重癥肺炎患者治療的新策略。2IL-6受體及其拮抗劑托珠單抗簡(jiǎn)介5學(xué)海無涯IL-6受體分為膜結(jié)合型和可溶型2種。在經(jīng)典的信號(hào)通路中，IL-6與其膜結(jié)合受體(mIL-6Ｒ)結(jié)合形成復(fù)合物，再與信號(hào)傳導(dǎo)子-糖蛋白(gp-130)結(jié)合，引起下游反應(yīng)，如抗炎作用，該通路僅限于這類表達(dá)mIL-6Ｒ的細(xì)胞中;在反式信號(hào)通路中，IL-6與可
6、溶性受體sIL-6Ｒ和gp-130形成復(fù)合物，引起信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，該通路引起的反應(yīng)即使在膜結(jié)合型IL-6Ｒ不存在的細(xì)胞中也會(huì)發(fā)生，且該通路有致炎作用［7］。托珠單抗是免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗人白介素6(IL-6)受體單克隆抗體，可特異性結(jié)合可溶性和與膜結(jié)合的IL-6受體(sIL-6Ｒ和mIL-6Ｒ)，并抑制sIL-6Ｒ和mIL-6Ｒ介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)［2］。與小鼠衍生物或小鼠人嵌體相比，托珠單抗具有人源性，可降低抗原性，進(jìn)一步延長(zhǎng)半衰期，減少抗抗體形成［8］。一般用法為成人推薦劑量是8mg/kg，每4周靜脈滴
7、注1次，可與甲氨蝶呤或其他抗風(fēng)濕藥物聯(lián)用。2歲及2歲以上兒童，體重小于30kg者，1次12mg/kg，每2周1次;體重大于或等于30kg者，1次8mg/kg，每2周1次［2］。輕中度腎功能不全者無需調(diào)整劑量，無重度腎功能損害患者的研究資料。該藥FDA妊娠分級(jí)C級(jí)，哺乳期分級(jí)L3級(jí)。可通過胎盤屏障，因此妊娠期婦女除非明確需要，否則不應(yīng)使用。該藥在消化系統(tǒng)中快速降解，可隨乳汁排泄，但未見有哺乳期婦女使用本藥后乳兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道。其半衰期很長(zhǎng)，靜脈注射后通過血液循環(huán)進(jìn)行雙相清除，總清除率呈濃度依賴性，穩(wěn)態(tài)下類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患
8、者每4周給藥1次4mg/kg劑量時(shí)的半衰期是11d，8mg/kg劑量時(shí)的半衰期是13d，重復(fù)給藥耐受良好［2］。2005年4月，托珠單抗首次被允許應(yīng)用在Castleman疾病，后來被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲以上青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎［9］，以及治療嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAＲ-T)引起的細(xì)胞因子釋放綜合征(CＲS)［10
