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1、Notch信號(hào)通路在神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生中的作用第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院麻醉科710032馬磊趙昱侯麗宏陳紹洋摘要：Notch信號(hào)通路在神經(jīng)干細(xì)胞分化過(guò)程中扮演著重要角色，維持著神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化、凋亡之間的平衡，對(duì)細(xì)胞分化命運(yùn)起決定性作用。本文綜述了Notch信號(hào)通路的基本組成、激活方式、其主要相關(guān)分子以及Notch信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生中的作用。關(guān)鍵詞：Notch信號(hào)通路；神經(jīng)干細(xì)胞；分化Abstract:Notchsignalpathwayplaysancriticalroleindiffere
2、ntiationofneuralstemcell,whichkeepsthebalanceofcellproliferation,differentiationandapoptosis,anddeterminesthecellfateinthedifferentiation.ThepaperdiscussedthebasicstructureandmaincomponentsofNotchpathway,themethodofactivationandthefunctionofNotchsigna
3、llinginneurogenesisofcentrelneroussystem.Keywords:Notchsignalpathway;Neuralstemcell;DifferentiationNotch基因首先由Metz等發(fā)現(xiàn),后因證實(shí)該基因功能缺失的果蠅其翅膀邊緣會(huì)造成一些缺刻(notches)表型而得名[1]。研究表明,Notch是一個(gè)高度保守的信號(hào)通路,廣泛表達(dá)于無(wú)脊椎動(dòng)物和哺乳動(dòng)物等多個(gè)物種,在多種器官及細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中作為主要的仲裁信號(hào)通路決定細(xì)胞的命運(yùn)，并且通過(guò)細(xì)胞間相互作用的方
4、式精確地調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及凋亡[2]。新近研究表明[3]，Notch信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是在對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)控方面發(fā)揮重要作用。本文將綜述Notch信號(hào)通路在神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生中的作用。1Notch信號(hào)通路的組成人們把Notch受體及其配體以及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和核內(nèi)應(yīng)答過(guò)程稱為Notch信號(hào)通路。一個(gè)完整的Notch信號(hào)通路包括Notch配體、受體、CSL-DNA結(jié)合蛋白以及其它的效應(yīng)物和Notch的調(diào)節(jié)分子等。1.1Notch配體Notch配體在果蠅是Delta和Serrate,在線蟲是
5、Lag-2,若取Delta、Serrate和Lag-2的首位字母,Notch配體又被稱之為DSL蛋白。迄今為止在哺乳動(dòng)物共發(fā)現(xiàn)了5個(gè)同源配體,同源配體有兩類:一般與Delta同源性高的被稱作Delta或Delta-like(Dll),分別為Dll1、Dll3、Dll4；與Serrate同源性高的被稱作Jagged,分別為Jag1和Jag2。所有的同源配體都是Ⅰ型跨膜蛋白,胞外區(qū)具有數(shù)量不等的表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor，EGF)樣重復(fù)序列和富含半胱氨酸的DSL基因序列，
6、DSL基因序列在配體家族中高度保守,在與Notch受體的相互作用中起關(guān)鍵性作用[4]。配體的胞內(nèi)區(qū)較短,功能尚不清楚。1.2Notch受體在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)4個(gè)同源Notch受體，分別為Notchl-4。Notch受體也都是Ⅰ型跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。胞外結(jié)構(gòu)域包含29～36個(gè)串聯(lián)的表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)序列和3個(gè)富含半胱氨酸的LNR重復(fù)序列(Lin/Notchrepeats)，參與配體DSL的結(jié)合及Notch活化。Notch受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)氨基端
7、RAM(RBP-J-associatedmolecule)結(jié)構(gòu)區(qū)、6個(gè)Ank序列(Ankyrinrepeatdomain)、以及羧基端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)PEST(praline-glummate-serine-threoninerichdomain),RAM結(jié)構(gòu)域是CBF1/RBP-J(CpromoterBindingFactor-1/RecombinationsignalBindingprotein-J)主要的結(jié)合部位，CBF1是Su(H)(SuppressorofHairless)蛋白在人或哺乳動(dòng)物
8、的同源蛋白，Ank序列為CSLDNA結(jié)合蛋白的結(jié)合區(qū)，而PEST序列與調(diào)節(jié)蛋白的更新有關(guān)。1.3CSL-DNA結(jié)合蛋白CSL是CBF1、Su(H)、Lag-1首位字母的縮寫，他們是Notch信號(hào)在核內(nèi)活化的轉(zhuǎn)錄因子,CBF1、Su(H)、Lag-1分別是這個(gè)蛋白在哺乳動(dòng)物、果蠅、線蟲的不同名稱，在哺乳動(dòng)物CBF1蛋白又被稱為RBP-J。CSL是轉(zhuǎn)錄抑制因子，所有CSL蛋白家族成員都能在結(jié)構(gòu)上與Notch受體的胞內(nèi)段（Notchintracellulardomain,NICD）的RA
