瑞格列奈生產(chǎn)工藝

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1、申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈目錄8-1概述:8-2名稱(chēng)、化學(xué)名、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式與分子量8-3制備工藝路線(xiàn)篩選及文獻(xiàn)依據(jù)8-4詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件8-5制備工藝流程圖8-6詳細(xì)的制備工藝8-7三批實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)8-8原料藥中可能夾雜的雜質(zhì)8-9“三廢”的處理方案8-10化學(xué)原料來(lái)源與規(guī)格一覽表8-11參考文獻(xiàn)18申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈8-1概述瑞格列奈為非磺酰脲類(lèi)結(jié)構(gòu)的胰島素分泌促進(jìn)劑,由丹麥諾和諾德和勃林格殷格翰公司聯(lián)合開(kāi)發(fā),1998年在美國(guó)首次上市,為抗糖尿病藥物，用于治療Ⅱ型糖尿病;2000年在中國(guó)上市,商品名為諾和龍。8-

2、2名稱(chēng)、化學(xué)名、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式與分子量中文名：瑞格列奈英文名：Repaglinide中文化學(xué)名：S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸英文化學(xué)名：(S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoicacid化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C27H36N2O4分子量：452.5918申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈8-3制備工藝路線(xiàn)篩選及文獻(xiàn)依據(jù)8-

3、3-1路線(xiàn)A[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸為原料,經(jīng)DCC縮合,水解得瑞格列奈。工藝分析:本條路線(xiàn)使用DCC所產(chǎn)生的DCU很難除去;并且所得產(chǎn)品須柱層析純化,不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)需要。8-3-2路線(xiàn)B[1][2]以3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亞胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸為原料,經(jīng)“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”體系縮合,柱純化,氫化,水解得瑞格列奈。18申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈工藝分析:(1)本條路線(xiàn)步驟較多,且起始原

4、料:3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亞胺需自行制備(2)縮合反應(yīng)在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”體系中進(jìn)行。該方法所產(chǎn)生副產(chǎn)物“三苯基氧膦”較難去除，且使用了一類(lèi)溶劑“四氯化碳”，增加環(huán)保壓力。(3)中間體需使用柱層析方法進(jìn)行精制，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)需要。18申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈8-3-3路線(xiàn)C[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸為原料,經(jīng)N,N,-羰基二咪唑縮合,水解得瑞格列奈。工藝分析:該方法所得產(chǎn)物較難純化，需柱層析方法精制，且所用試

5、劑、溶劑均較昂貴，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)需要。8-3-4路線(xiàn)D[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸為原料,經(jīng)“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”體系縮合,水解得瑞格列奈。18申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈工藝分析:本條路線(xiàn)在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”體系中縮合。該方法所產(chǎn)生副產(chǎn)物“三苯基氧膦”較難去除，且使用了一類(lèi)溶劑“四氯化碳”，增加環(huán)保壓力;且需使用柱層析方法進(jìn)行純化，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)需要。8-3-3路線(xiàn)E[1][2]2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸在五

6、氯化磷作用形成酰氯,與(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺縮合形成酰胺鍵;然后水解得瑞格列奈。18申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈工藝分析:該方法所用原料簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)較易操作，后處理不需柱層析，但五氯化磷毒性較大，會(huì)增加環(huán)保壓力。工藝路線(xiàn)確定及改進(jìn):綜上，路線(xiàn)E較其它工藝而言,是一條較適宜的合成方法,但五氯化磷毒性較大，會(huì)增加環(huán)保壓力;針對(duì)此情況,我們經(jīng)實(shí)驗(yàn)摸索，發(fā)現(xiàn)以特戊酰氯做為羧酸活化劑，可以較好地合成酰胺中間體，原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，適于產(chǎn)業(yè)化需求。因此,我們以市售的2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸

7、及(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺為起始原料，在特戊酰氯存在下對(duì)接成酰胺，再經(jīng)水解、精制后，得到瑞格列奈。確定的合成路線(xiàn)如下：18申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈工藝分析：該方法原料易得、操作簡(jiǎn)單;經(jīng)放大工藝考察，證明工藝穩(wěn)定、質(zhì)量穩(wěn)定。因此適合經(jīng)濟(jì)、低污染地制備瑞格列奈。8-4詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件8-4-1.制備S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)18申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈8-4-2制備S（＋）－2－乙氧基－4－{2－

8、[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸(瑞格列奈,TRN)18申報(bào)資料08號(hào)瑞格列奈8-5制備工藝流程圖甲苯TRN-1三乙胺氮?dú)饫鋮s至-5～0℃特戊酰氯甲苯溶液純水?dāng)嚢?0分鐘,分液有機(jī)相水相廢液處理站飽和碳酸氫鈉溶液分液有機(jī)相水相純水有