青霉素皮試

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青霉素皮試青霉素類抗生素是臨床上使用最廣泛的抗生素，具有抗菌作用強(qiáng)，療效高，毒性低等特性。其屬于β-內(nèi)酰胺類藥物，也是藥物不良反應(yīng)最常見的藥物種類，其中許多是過敏反應(yīng)，尤其以過敏性休克最為引人關(guān)注?！吨腥A人民共和國藥典臨床用藥須知》明確規(guī)定使用青霉素前必須進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，陰性方可使用。而2017年10月，國家衛(wèi)生計(jì)生委抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥評價(jià)專家委員會發(fā)布了《青霉素皮膚試驗(yàn)專家共識》，進(jìn)一步對青霉素皮試的相關(guān)環(huán)節(jié)進(jìn)行了釋疑和更新，對臨床醫(yī)生具有重要的指導(dǎo)意義。臨床對于應(yīng)用該類藥物的最大顧慮是其可能導(dǎo)致過敏性休克等嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》規(guī)定使用青霉素前必須進(jìn)行皮膚試驗(yàn)（以下簡稱皮試），陰性方可使用。此規(guī)定被國內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生較為嚴(yán)格地遵照執(zhí)行，但執(zhí)行中對青霉素皮膚試驗(yàn)的適應(yīng)證、皮試方法和結(jié)果解讀等仍存在較多分歧和錯(cuò)誤做法。一.青霉素過敏反應(yīng)分類、機(jī)制及發(fā)生率1.藥物過敏反應(yīng)按照發(fā)生機(jī)制可分為：（1）Ⅰ型過敏反應(yīng)，由IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)，主要引起過敏性休克、蕁麻瘆、喉頭水腫和支氣管哮喘等；（2）Ⅱ型過敏反應(yīng)，細(xì)胞毒作用，主要引起溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少等；（3）Ⅲ型過敏反應(yīng)，抗原-抗體復(fù)合物反應(yīng)，主要導(dǎo)致血清病、藥物熱；（4）Ⅳ型過敏反應(yīng)，遲發(fā)或細(xì)包介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，主要引起接觸性皮炎、大皰表皮剝脫松解癥和間質(zhì)性腎炎等。2.臨床通常將青霉素過敏反應(yīng)分為：（1）速發(fā)型過敏反應(yīng)，由IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，包括蕁麻瘆，以及造成嚴(yán)重生命威脅的過敏性休克、喉頭水腫和支氣管哮喘等，多在1h內(nèi)出現(xiàn)，少數(shù)可遲至6h內(nèi)發(fā)生；（2）遲發(fā)型過敏反應(yīng)，包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型過敏反應(yīng)，通常發(fā)生于給藥1h以后。青霉素I型過敏反應(yīng)的抗原由半抗原結(jié)合人體血清或組織蛋白形成。β內(nèi)酰胺環(huán)水解產(chǎn)物包括主要抗原決定簇（亦稱大抗原決定簇）和次要抗原決定簇（亦稱小抗原決定簇）。所謂“主要”或“次要”主要指兩類水解產(chǎn)物的數(shù)量上的差異，而非其在免疫學(xué)和臨床上的重要性。次要抗原決定簇僅占β內(nèi)酰胺環(huán)水解產(chǎn)物約5%，含多種成分，合稱小抗原決定混合物（MDM），但其與IgE抗體親和力強(qiáng)，90%～95%的過敏性休克等速發(fā)型過敏反應(yīng)由其引起。主要抗原決定簇占β內(nèi)酰胺環(huán)水解產(chǎn)物約95%，主要成分為青霉噻唑，但其與IgE抗體親和力差，更多導(dǎo)致蕁麻疹等過敏反應(yīng)，而較少引發(fā)過敏性休克等致命的速發(fā)型過敏反應(yīng)。半合成青霉素的側(cè)鏈亦可為半抗原，但在不同地區(qū)致過敏的發(fā)生率差異大，我國尚缺乏相應(yīng)流行病學(xué)資料。 二、青霉素皮試適應(yīng)證及其臨床價(jià)值《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》規(guī)定，患者在使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮膚試驗(yàn)。因此，無論成人或兒童，無論口服、靜滴或肌注等不同給藥途徑，應(yīng)用青霉素類藥物前均應(yīng)進(jìn)行皮試。停藥72h以上，應(yīng)重新皮試。青霉素皮試是目前預(yù)測青霉素速發(fā)型過敏反應(yīng)最為快捷、敏感和經(jīng)濟(jì)的方法?？茖W(xué)、規(guī)范的青霉素皮試對成人、兒童過敏性休克等過敏反應(yīng)有良好的預(yù)測作用，其陰性預(yù)測值可達(dá)97%～99%，即皮試陰性患者僅1%～3%可能發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)，可有效降低患者發(fā)生過敏性休克等嚴(yán)重威脅生命的的風(fēng)險(xiǎn)。此外，規(guī)范的青霉素皮試可排除部分虛假的“青霉素過敏”，增加患者使用青霉素類藥物的機(jī)會，減少更加廣譜、昂貴和更多附加損害的其他藥物的使用。三、青霉素皮試液成分理想的青霉素皮試液應(yīng)包括：（1）代表次要抗原決定簇的青霉素G、青霉噻唑鹽和青霉批唑酸鹽；（2）代表主要抗原決定簇的青霉噻唑-多賴氨酸；（3）如擬使用氨基青霉素，可增加氨芐西林或阿莫西林成分。青霉噻唑鹽、青霉吡唑酸鹽在大多數(shù)國家無商供應(yīng)，我國無PPL、青霉噻唑鹽和青霉吡唑酸鹽商業(yè)供應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道，僅以青霉素G進(jìn)行皮試，由于其含有降解產(chǎn)物，仍可預(yù)測90%～95%次要抗原決定簇所致的速發(fā)型過敏反應(yīng)。同時(shí)以組胺（濃度0.01g/L）為陽性對照和生理鹽水為陰性對照，有助于甄別假陽性和假陰性。四、目前我國推薦青霉素皮試方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)鑒于《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》的法律地位，目前應(yīng)參照其推薦配制青霉素皮試液、操作和進(jìn)行結(jié)果判斷。1.皮試液配制：取青霉素鈉鹽或鉀鹽，以生理鹽水配制成為含20萬U/ml青霉素溶液（80萬U/瓶，注入4ml生理鹽水即成）→取20萬U/ml溶液0.1ml，加生理鹽水至1ml，成為2萬U/ml溶液→取2萬U/ml溶液0.1ml，加生理鹽水至1ml，成為2000U/ml溶液→取2000U/ml溶液0.25ml，加生理鹽水至1ml，即成含500U/ml的青霉素皮試液。匯總成下表： 目前國內(nèi)有成熟應(yīng)用多年的青霉素皮試劑供應(yīng)，每瓶含青霉素鈉2500U。使用該品僅需一次稀釋，可節(jié)約操作時(shí)間、減少工作量，且避免因多步稀釋可能導(dǎo)致的劑量誤差、污染乃至由此導(dǎo)致的假陽性、假陰性。皮試液以現(xiàn)配現(xiàn)用為佳，如需保存宜4℃冷藏，但時(shí)間不應(yīng)超過24h。2.皮試方法：用75%乙醇消毒屈側(cè)腕關(guān)節(jié)上方三橫指（1歲以下兒童二橫指）處皮膚，對乙醇敏感者改用生理鹽水。抽取皮試液0.1ml(含青霉素50U），作皮內(nèi)注射成一皮丘（兒童注射0.02～0.03ml）。3.結(jié)果判斷：20min后觀察，如局部出現(xiàn)紅腫，直徑>1cm（或比原皮丘增大超過3mm）或局部紅暈為陽性。對可疑陽性者，應(yīng)在另一前臂用生理鹽水做對照試驗(yàn)。國內(nèi)亦有少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)嘗試采用快速儀器試驗(yàn)法，以電脈沖將青霉素皮試液導(dǎo)人皮膚，此法具有無痛、便捷的優(yōu)點(diǎn)，其臨床價(jià)值有待更多觀察。五、皮試禁忌證及注意事項(xiàng)1.皮試禁用于：（1）近4周內(nèi)發(fā)生過速發(fā)型過敏反應(yīng)者；（2）過敏性休克高危人群，如哮喘控制不佳，小劑量過敏原導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史等；（3）有皮膚劃痕癥，皮膚肥大細(xì)胞增多癥，急慢性蕁麻瘆等皮膚疾病。2.青霉素皮試前注意事項(xiàng)：（1）皮試本身亦可能導(dǎo)致速發(fā)型過敏反應(yīng)，應(yīng)有搶救設(shè)備與藥品準(zhǔn)備。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)就地救治；（2）應(yīng)用抗組胺藥物可能影響皮試結(jié)果，皮試前應(yīng)停用全身應(yīng)用一代抗組胺藥（苯海拉明）至少72h，二代抗組胺藥(西替利嗪、氯雷他定）至少1周；停用鼻腔噴霧劑至少72h；（3）雷尼替丁等H2受體措抗劑應(yīng)停用至少48h；（4）β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）等藥物可能影響對速發(fā)型過敏反應(yīng)救治，皮試前應(yīng)停用至少24h，尤其在存在發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)可能時(shí)。3.皮試中發(fā)生過敏性休克等嚴(yán)重速發(fā)性過敏反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)就地采取搶救措施：（1）迅速中止皮試操作；（2）及時(shí)建立靜脈通路；（3）予以肌內(nèi)或皮下注射腎上腺素（1:1000腎上腺素，成人0.3～0.5ml；兒童0.01mg/kg體重，最大0.3ml，每15～20分鐘可重復(fù)）；（4）吸氧及糖皮質(zhì)激素等其他藥物治療。六、皮試結(jié)果意義青霉素皮試陰性，（1）表示發(fā)生過敏性休克等速發(fā)型過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，可接受青霉素類藥物治療，但仍有發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在首次給藥時(shí)。（2）此外，青霉素皮試不能預(yù)測起皰性皮疹如Stevens-Johnson 綜合征、大皰表皮剝脫松解癥，以及溶血性貧血、間質(zhì)性腎炎等Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型過敏反應(yīng)。應(yīng)強(qiáng)調(diào)青霉素皮試不是保證患者安全的唯一措施，詳細(xì)詢問藥物過敏史、給藥期間密觀察患者不良反應(yīng)以及備有搶救設(shè)備與藥物、做好充分搶救準(zhǔn)備同等重要。青霉素皮試陽性，（1）提示患者發(fā)生過敏性休克等速發(fā)型過敏反應(yīng)的可能達(dá)50%（33%～100%，無陰性對照情況下假陽性率更高），不宜使用青霉素類藥物。但青霉素皮試仍有近半數(shù)為假陽性，且特異性IgE抗體可隨時(shí)間衰減（半衰期10～1000d），發(fā)生過敏反應(yīng)者50%在5年內(nèi)不再過敏，80%在10年內(nèi)不再過敏，這些患者今后仍可重復(fù)青霉素皮試、評估能否應(yīng)用青霉素類藥物。（2）既往青霉素皮試陽性患者，如無青霉素過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，在過敏史中應(yīng)表述為“曾青霉素皮試陽性”，而不應(yīng)表述為“青霉素過敏”。