惡黑.放療科

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惡性黑色素瘤治療進展蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科崔珍

1一、概述惡性黑色素瘤(malignantmelanoma,MM)是臨床上較為常見的皮膚粘膜和色素膜惡性腫瘤，也是近年來發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，年增長率3%～5%.好發(fā)部位：90%發(fā)生于皮膚，少數(shù)可發(fā)生于皮膚以外的部位，如直腸，肛門，食管和眼內(nèi)。惡性程度高、轉(zhuǎn)移發(fā)生早，復(fù)發(fā)率高，死亡率高。

2一、概述發(fā)生部位

3二、流行病學(xué)死亡率高，僅次于肺癌，占第二位白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。我國發(fā)病率低，但是增長最快的惡性腫瘤。占皮膚惡性腫瘤發(fā)病率5%,但是占死亡率75%

4流行病學(xué)腫瘤的分期、厚度為黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素。皮膚黑色素瘤預(yù)后好于粘膜黑色素瘤。KIT基因和BRAF基因突變?yōu)槠つw黑色素瘤的獨立預(yù)后不良因素。KIT基因突變?yōu)檎衬ず谏亓龅莫毩㈩A(yù)后不良因素。

5三、病因日光暴曬：日光中的紫外線（UA）灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變。種族與遺傳：白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高。亞洲和非洲地區(qū)MM患者的原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方，其病因尚不明確。50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因KIT基因、BRAF基因等突變。

6三、病因60℅的惡性黑色素瘤由良性痣惡變產(chǎn)生。不恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡苷T發(fā)色素痣惡變和迅速生長，如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等。

7黑色素瘤的診斷包括病理學(xué)診斷標準和臨床診斷標準強調(diào)早期診斷。有條件時，可進行瘤組織的分子標志物檢測，如BRAF-V600E和C-kit突變等。病理報告應(yīng)當(dāng)包括腫瘤的厚度及大小以及有無潰瘍以指導(dǎo)分期和治療。

8四臨床表現(xiàn)早期表現(xiàn)為痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。進展時可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移。遠處轉(zhuǎn)移：僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠處轉(zhuǎn)移。

9Clinicaltypes-MM淺表擴散型惡性雀斑樣肢端雀斑樣黑色素瘤結(jié)節(jié)型

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11分期與分級目前公認的最重要的預(yù)后指標為病變厚度(Breslow厚度)，根據(jù)現(xiàn)行AJCC分期標準，分期體系側(cè)重于病變厚度。皮膚黑色素瘤的分期按照AJCC第7版分期(TNM分期)，除了來源于眼的黑色素瘤(結(jié)膜眼瞼和脈絡(luò)膜)，粘膜黑色素瘤沒有統(tǒng)一的明確分期。

12外科治療90％～95％的早期黑色素瘤患者經(jīng)過手術(shù)治療可以治愈。對于原發(fā)灶為中等厚度的黑色素瘤患者，前哨淋巴結(jié)活檢作為標準的處理原則已被接受。對于薄的(<1mm)及厚的(>4mm)病變是否做前哨淋巴結(jié)活檢仍存在爭議。對于晚期黑色素瘤，如果手術(shù)能完整切除轉(zhuǎn)移灶必將延長生存，最長可達2年，這一結(jié)論已被多個臨床試驗構(gòu)所證實。

13前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）NCCN指南建議I期和II期患者應(yīng)做SLNB以明確病理分期。約5-30%的患者行SLNB后被發(fā)現(xiàn)SLB轉(zhuǎn)移，重新診斷為III期。但這些患者的預(yù)后好于臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。逐漸將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)作為是否進行淋巴結(jié)清掃的依據(jù)。前哨淋巴結(jié)陽性，則需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

14外科治療根據(jù)病理報告中腫瘤的最大厚度決定擴大切除范圍，保證切緣陰性。原位癌，切緣0.5cm。病灶最大厚度≤1.0mm時，切緣1cm。厚度在1.01-2.0mm時，切緣應(yīng)當(dāng)為1-2cm。厚度在＞2.0mm時，切緣應(yīng)大于2cm。當(dāng)厚度＞4.0mm時，許多學(xué)者認為切緣應(yīng)至少3cm，但就這一點尚未達成共識。

15左足底惡性黑色素瘤

16左足底惡性黑色素瘤

17放療適應(yīng)癥原發(fā)灶由于特殊部位無法手術(shù)切凈;淋巴結(jié)囊外侵犯;淋巴結(jié)直徑3cm;淋巴結(jié)受累＞3個;頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2個，直徑2cm淋巴結(jié)清掃后局部再次復(fù)發(fā);

182011年NCCN新增1)建議鼻咽、食管粘膜原發(fā)黑色素瘤輔助放療(2)腦轉(zhuǎn)移的放療，首選立體定向放療，如轉(zhuǎn)移灶＞5個，直徑≥3cm，可考慮全腦放療;(3)腦轉(zhuǎn)移灶切除后可行全腦放療

19放療的探索過程最初認為MM對放療是抗拒的、無效的。隨著放射生物學(xué)進展，發(fā)現(xiàn)MM受照射后亞致死性損傷的修復(fù)能力強，遂調(diào)整分隔模式為大分割放療，且是有效的。近期，美國RTOG通過對137例MM病人進行隨機分組，32GY/4F/3W與50GY/20F/4W,結(jié)果顯示：兩組分割療效相似，大分割放療益處并未發(fā)現(xiàn)，非大分隔模式的副作用略降低。

20化療化療是晚期MM的重要手段之一。達卡巴嗪（DTIC）是最有效的，單藥有效率達10-20﹪，但緩解期不足6個月。替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，在歐洲和北美很多國家推薦用于MM的一線治療。聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性MM的有效率可達40-50﹪.CDBT方案（DDP,DTIC,BCNU,TAM)

21聯(lián)合化療目前替莫唑胺常用于聯(lián)合化療。替莫唑胺聯(lián)合a一干擾素對比替莫唑胺單藥的前瞻實驗顯示，聯(lián)合組總的客觀反應(yīng)率(ORR)顯著高于單藥組，但中位生存時間無顯著差異

22生物治療NCCN指南把大劑量IL-2治療列為晚期黑色素瘤的一線治療選擇。通常認為可達到5％的長期緩解，15％左右的有效率。高?；颊撸?5％左右存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）?；熉?lián)合IL-2和/或IFNmeta分析：20個臨床研究2500例患者11個為化療+IFN的對照研究8個為化療+IL-2+IFN的對照研究結(jié)果：CR，PR和ORR明顯高于單純化療組，有效率為20-48%但均未延長OS。

23靶向治療未來的主要方向黑色素瘤細胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因變異，針對其表達產(chǎn)物的各類單抗、反義核酸和多靶點激酶抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療。

24靶向治療美國FDA于2011年3月25日批準ipilimumab（易普利姆瑪，商標名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤。適應(yīng)癥：不可切除或轉(zhuǎn)移性成人惡性黑色素瘤。2011年8月17日，美國食品藥品管理局(FDA)批準羅氏公司生產(chǎn)的藥物Zelboraf（vemurafenib，威羅菲尼），用于治療BRAFV600突變陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，這是唯一一個能改善BRAFV600突變陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者生存率的藥物

25謝謝！