新藥藥代動(dòng)力學(xué)孫瑞元成都

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1動(dòng)物藥代化學(xué)藥,生物藥:(資料27)1類全新:單次(3個(gè)劑量),多次,口服者加食物影響.CT曲線,藥代特征,藥代參數(shù),組織分布,血漿蛋白結(jié)合.消除(尿,糞,膽),結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化,藥酶影響.4類改根:單次為主.2類新途,5類改根(第20條說明)速,緩,控釋者,做單次多次中藥,天然藥:(資料28)1,4類:新單體有效成分:同化學(xué)藥6類:(第8,9項(xiàng)說明,未提動(dòng)物藥代)

12人體藥代化學(xué)藥,生物藥:1類全新:全做,單次,多次,3個(gè)劑量+臨床2類新途:同上+臨床3類國內(nèi)新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床4類改根:同上+臨床5類改劑:特釋做單次多次藥代對(duì)比+臨床中藥,天然藥:1類中有效成分單體:全做,同化學(xué)藥*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

2二藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

31藥代學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥動(dòng)學(xué),PK研究藥物的吸收(A),分布(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化(M),消除(E)等體內(nèi)過程的規(guī)律(ADME).2臨床意義保障用藥的有效性和安全性I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時(shí)間證實(shí)速釋,緩釋,控釋特征.II期:肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響III期:種族,代謝物,對(duì)藥酶的干擾

43C-T曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室

54房室模型一室模型二室模型ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V1

65藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度2分布Vd是表觀分布容積.Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象3消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù)T1/2,T1/2β,CL反映藥物的消除速度.4尿排率過大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)過小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意5個(gè)體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.

7AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCmax,TmaxCp,Tp

8C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度動(dòng)物體重10kgA藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積

9C-T曲線lnC-T曲線一室(少見)二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況.決定用藥間隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ現(xiàn)主張統(tǒng)一用T1/2z終末半衰期

106數(shù)據(jù)的選擇1)AUC：有四種AUC(0-t)梯形計(jì)算值A(chǔ)UC(0-∞)梯形計(jì)算值A(chǔ)UC*(0-t)積分?jǐn)M合值A(chǔ)UC*(0-∞)積分?jǐn)M合值2)Cmax:有兩種實(shí)測(cè)值(Cmax),擬合值(Cp)3)Tmax:有兩種實(shí)測(cè)值(Tmax),擬合值(Tp)4)Vd:有兩種以kg計(jì)算,如2L/kg以人計(jì)算,如120L

117主要參數(shù)1)房室模型參數(shù)血樣靜注:零時(shí)血濃(C0)KeT1/2VdClAUC非靜注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2αT1/2β尿樣排出累加曲線,尿排總量,尿排率

122)非房室模型(統(tǒng)計(jì)距)參數(shù)FDA規(guī)定要報(bào),DFDA規(guī)定生物利用度要報(bào)不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少AUC(AreaUnderCurve)是梯形法計(jì)算的曲線下面積,與吸收量正比MRT(MeanResidenceTime)是平均滯留時(shí)間.與終末半衰期類似.VRT(VarianceofResidenceTime)是滯留時(shí)間的方差MAT(meanadsorptionTime)是平均吸收時(shí)間.與吸收半衰期類似.

133)非線性模型的參數(shù)某些藥物的消除有限速因素,當(dāng)濃度很高時(shí)只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為”非線性藥代“其模型方程是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線其藥代參數(shù)是:Vm最大消除速率,反映限速時(shí)的消除速率Km米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度

14lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線

159藥代動(dòng)力學(xué)特征線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較線性非線性AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系與劑量呈正比與劑量呈超比例增加T1/2基本不變大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加模型房室模型非線性模型動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)C-T圖曲線直線lnC-T圖直線曲線消除特點(diǎn)恒比消除恒量消除濃度變化無關(guān)高段非線性,低段趨線性藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物9藥代動(dòng)力學(xué)特征線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較線性非線性AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系與劑量呈正比與劑量呈超比例增加T1/2基本不變大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加模型房室模型米氏方程模型動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)先零級(jí),后一級(jí)C-T圖曲線先直線后曲線lnC-T圖直線先曲線后直線藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

16(二)樣本濃度測(cè)定1方法學(xué)論證方法學(xué)探索試驗(yàn)的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍,涵蓋實(shí)測(cè)濃度.R>靈敏度最低檢出限,能測(cè)3-5個(gè)t1/2,或峰值的1/10特異性干擾峰能分開精密度日內(nèi)及日間差異(3個(gè)濃度X5次,RSD<15%)準(zhǔn)確度(相對(duì)回收率)3個(gè)濃度X3次,RSD<15%回收率(絕對(duì)回收率)3個(gè)濃度,均>50%穩(wěn)定性樣本保存條件及時(shí)間的論證可靠性隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線,質(zhì)控管,生物法重復(fù)2次規(guī)范性圖譜整理,按規(guī)定的統(tǒng)一編號(hào)

172特殊情況用腹腔注射,麻醉時(shí),應(yīng)說明理由及方法國內(nèi)三家證明無法檢測(cè),可申請(qǐng)暫時(shí)免做擬合失敗:與數(shù)值偏離有關(guān).一是擬合不出,一是擬合出負(fù)值.這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用.所有不用之點(diǎn)要加括號(hào),并說明理由1)離群值:同時(shí)間點(diǎn)的M±2.5SD之外者,可加括號(hào)不用.但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者,則應(yīng)留用.2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測(cè)不出允許說明理由,該點(diǎn)加括號(hào),不用.

18平臺(tái)假象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象

19(四)藥代計(jì)算1主要軟件NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,DAS,APK…等軟件注意合法性,合理性,公認(rèn)性2批處理先用典型或多點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇最佳房室模型再按此模型進(jìn)行統(tǒng)一計(jì)算,求均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差3現(xiàn)規(guī)定房室模型及統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)都要報(bào)告4對(duì)大劑量組要做非線性分析,判斷藥代特征.

20(五)藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)1注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾食物種類,碳酸,酸性或合醇飲料,依從性2注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾劇烈活動(dòng),終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉3注意觀察不良反應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)

215注意檢測(cè)方法的可靠性線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內(nèi)差預(yù)期最高最低血濃范圍,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性,參比藥的選擇及理由.內(nèi)標(biāo)的選用及理由血樣保存的條件及影響因素.6注意預(yù)試信息AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%末次藥濃是否小于藥峰濃度中的10%取樣點(diǎn)是否合適,藥峰附近如何增點(diǎn)清洗期是否足夠長(zhǎng)7注意分布研究時(shí)相性及再分布現(xiàn)象血液,筋膜的干擾,臟器的取材,吸干,勻漿

22(六)緩控釋制劑1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代2多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)5-7個(gè)半衰期后,取到3個(gè)谷濃度3末次給藥后要做系列性的濃度測(cè)定4要報(bào)告穩(wěn)態(tài)時(shí)AUCss,Cav平均濃度,DF波動(dòng)度DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/ττ

23緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題Krkake常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實(shí)藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的.只是加了緩釋劑,釋放一點(diǎn)吸收一點(diǎn).體內(nèi)藥少時(shí),消除很少,血濃漸次上升.血濃高了,消除也多一些,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡,血濃穩(wěn)定.以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降.所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑

24三人體藥代

251受試對(duì)象健康志愿者,必要時(shí)可用患病志愿者.男女兼有,19-45歲,相差<10歲.體重在標(biāo)準(zhǔn)體重±10%,體重指數(shù)在20-27.體重指數(shù)=體重kg/(身高M(jìn))2注意觀察,取樣,監(jiān)護(hù).飲食的一致性避免含醇及含炭酸飲料的干擾2測(cè)定方法選用專一性強(qiáng)靈敏度高,誤差小者注意標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度九項(xiàng)指標(biāo):標(biāo)準(zhǔn)曲線,靈敏度,特異性,精密度,準(zhǔn)確度,回收率,穩(wěn)定性,可靠性,規(guī)范性3試驗(yàn)藥物應(yīng)是經(jīng)藥檢合格的同批號(hào)制劑

264試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)至少3個(gè)劑量,每組8-12人,可同時(shí)試驗(yàn)先初試2人做13-16點(diǎn),每轉(zhuǎn)折段選3-4點(diǎn)研究中血樣一般不得少于10點(diǎn)(11-13個(gè)點(diǎn))靜注者取零時(shí)血藥濃度(Co)尿樣應(yīng)在用藥前排空尿液每隔2-4h一次,收取24-48h的尿樣記錄尿量,取一定容量尿液,冷凍備用

27先初試2人,各測(cè)15點(diǎn),選出0.511.522.53481224較合適的10個(gè)點(diǎn)(黃實(shí)心點(diǎn))

283藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算由每個(gè)受試者的各時(shí)間的血藥濃度分別繪出血濃-時(shí)間曲線(CT曲線)先計(jì)算每人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)再計(jì)算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差.不宜用血濃均值用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS軟件注意合法性,注意AUC有四種計(jì)算法

29AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC

306人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)總結(jié)(1)主要參數(shù)血樣靜注者報(bào)告零時(shí)血藥濃度(C0),V,Cl非靜注者報(bào)告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2α,T1/2β尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線,尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率).(2)藥代動(dòng)力學(xué)特征房室模型線性或非線性動(dòng)力學(xué)線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比非線性大劑量時(shí),T1/2明顯延長(zhǎng)AUCCmax與劑量呈超比例增加

311501608040201052.51.25非線性線性lnC限速消除(20mg/L)/h

32(3)體內(nèi)過程分析吸收AUC反映吸收程度Ka是吸收速率常數(shù)分布Vd是表觀分布容積.有L,L/L/kg兩種表達(dá)Vd在0.1L/kg左右常說明藥物主要在血中Vd>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象.消除ke,β是消除速率常數(shù)T1/2,T1/2β,Cl反映藥物的消除速度,尿排率過大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)過小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意.個(gè)體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.

337臨床給藥方案的制定(1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量(2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué),確定用藥間隔時(shí)間.注意藥效與血濃并不一定相平行(3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類,確定臨床研究時(shí)重點(diǎn)觀察的項(xiàng)目和檢測(cè)頻率(4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標(biāo)準(zhǔn),排除標(biāo)準(zhǔn),對(duì)肝,腎,心,血象等功能情況的限定

34九人體藥動(dòng)學(xué)研究中應(yīng)注意的問題(1)注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾食物種類,炭酸,酸性或合醇飲料(2)注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾劇烈活動(dòng),終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉(3)注意觀察不良反應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)(4)耐受性試驗(yàn)與人體藥代同步進(jìn)行的問題原則上應(yīng)分別進(jìn)行在初步了解耐受性后,可在后續(xù)受試者同步進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn).

35四動(dòng)物藥代

36三動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)(一)試驗(yàn)設(shè)計(jì)1動(dòng)物種類家犬為主,不用兔,可用大鼠2劑量組至少3個(gè)劑量,以便分析藥代特征3例數(shù)每組6-10例,雌雄各半，同步試驗(yàn).4準(zhǔn)備前一周體驗(yàn)，驅(qū)蟲，前12h禁食不禁水5麻醉最好不麻醉，必要時(shí)淺麻醉

376給藥1)藥液灌胃先灌生理鹽水10ml(犬)2ml(大鼠)再灌藥液或混懸液40ml(犬)5ml(大鼠)再灌50ml(3ml)生理鹽水.壓管抽出.2)藥片灌胃用血管鉗送到咽后壁,再灌鹽水.壓管抽出.3)靜注用下肢隱靜脈(頸外靜脈)可手術(shù)暴露.個(gè)別情況可腹腔注射.不用皮下注射.