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1、切向流過濾工藝的優(yōu)化王斌(密理博中國bin_wang@millipore.com)切向流過濾（TangentialFlowFiltration，簡稱TFF）是制藥工藝中已經(jīng)被廣泛采用的一種過濾操作方式，它的應用包括澄清過濾、產(chǎn)物濃縮、除熱原、除小分子雜質(zhì)、脫鹽和緩沖液置換等等。切向流過濾的概念是相對于常規(guī)過濾（NormalFlowFiltration，簡稱NFF）而言的，如下圖1所示：圖1常規(guī)過濾與切向流過濾示意圖常規(guī)過濾是指在壓力的作用下，液體直接穿過濾膜進入下游，而大的顆?；蚍肿觿t被截留在膜的上游或內(nèi)部，小的顆?；蚍肿油高^膜進入下游。在這種操作方式下，液體的流動方向是
2、垂直于膜表面進入下游的，所以也有人稱之為“死端過濾”（DeadEndFiltration）。常規(guī)過濾的應用包括澄清過濾、除菌過濾和除病毒過濾等等，不是本文討論的重點。而切向流過濾則是指液體的流動方向是平行于膜表面的，在壓力的作用下只有一部分的液體穿過濾膜進入下游，這種操作方式也有人稱之為“錯流過濾”（CrossFlowFiltration）。由于切向流在過濾過程中對膜包的表面進行不停的“沖刷”，所以在這種操作模式下有效的緩解了大的顆粒和分子在膜上的堆積，這就使得這種操作模式在很多應用中具有獨特的優(yōu)勢。從濾膜的截留孔徑進行分類，可以將過濾分為澄清過濾、微濾、超濾和反滲透等等
3、。下圖2粗略的標明了不同級別的濾膜和截留圖譜。圖2.濾膜截留圖譜相應的，將不同孔徑的濾膜采用切向流的操作方式進行過濾，即可稱之為切向流微濾、切向流超濾等等。下圖3為典型切向流過濾系統(tǒng)的示意圖，通常包括泵、膜包和夾具、貯罐、連接管件以及閥門和壓力表等。本文將對切向流過濾工藝的優(yōu)化思路進行介紹。圖3.典型切向流過濾系統(tǒng)示意圖一個切向流過濾的生產(chǎn)工藝由許多參數(shù)決定，其中關鍵的工藝參數(shù)有：切向流流量、跨膜壓（TMP）、透出液控制、膜面積、透析條件等。這些參數(shù)既相互影響又相互制約，要同時達到提高生產(chǎn)效率和節(jié)約成本的目的，就必須首先對這些參數(shù)進行優(yōu)化。這些參數(shù)通常需要由經(jīng)驗、實驗以及
4、具體工藝的需要和各種限制因素結合起來才能確定，因此切向流過濾系統(tǒng)的參數(shù)優(yōu)化是一個相當復雜的過程。下面我們簡單介紹幾個關鍵工藝參數(shù)的優(yōu)化思路。1、切向流量優(yōu)化切向流量很大程度上取決于所選用的不同膜包和湍流流道的類型。在Millipore的膜包操作和維護手冊中，我們對每種膜包和不同流道類型都提供了推薦的切向流量?？偟膩碚f，在TMP不變的情況下，提高切向流量可以增加切向流對濾膜表面的“清洗”作用，緩解濃差極化，從而使透過液的流量提高。但是，過高的切向流量也會使產(chǎn)品所受到的剪切力增加，從而可能導致產(chǎn)品的活性下降。此外，較高的切向流量還可能需要配置更大的泵和更大直徑的管道，這些都會
5、導致硬件設備成本和系統(tǒng)死體積的增加，而后者會使產(chǎn)品的收率下降。因此，我們在選擇切向流量時，需要綜合平衡通量的增加和可能導致的產(chǎn)品失活、收率下降和硬件成本增加等問題。2.跨膜壓（TMP）優(yōu)化在恒定流量的切向流過濾工藝中，通量與TMP之間的關系可以分為兩個階段（如圖4）。最初時，影響通量的僅僅是濾膜的阻力，所以當TMP增加時通量會呈線性增加，稱為壓力相關區(qū)。隨著TMP的不斷增加，濾膜逐漸被濃差極化，部分增加的TMP被濃差極化層的阻力所抵消，因此通量的增加逐漸變緩。直至最后，濾膜被完全濃差極化，所增加的TMP被濃差極化層的阻力完全抵消，此時，通量不再升高，稱為壓力不相關區(qū)。當選
6、擇的TMP處于壓力不相關區(qū)時，通量可以達到最大化，所需的濾膜面積也可達到最小，但此時已經(jīng)在濾膜表面形成了濃差極化層，此處的溶質(zhì)濃度可能已經(jīng)到達了其可溶解的極限，可能因此導致產(chǎn)品收率的下降。此外，濃差極化的后期可能導致堵塞，會引起通量不可逆轉的下降。因此，優(yōu)化的TMP值應該取在曲線的拐點處。此時，濾膜還未被完全濃差極化，通量值也相對較高。圖4.切向流工藝中典型的通量和TMP的關系（說明：跨膜壓（TMP）是指濾膜上下游的平均壓力差，TMP=(Pin+Pout)/2-Pp，Pin=進液壓力，Pout=回流壓力，Pp=透過壓力；通量（Flux）是指單位膜面積的過濾速度，通量＝透過
7、液流量/膜面積，常用單位LMH，即升/平方米/小時）3.透出液控制在許多孔徑較小的切向流超濾應用中，僅對流量和回流壓力進行控制，而不對透出液進行流量控制。這是一種最為簡單的控制方式，通常用于產(chǎn)品存在于回流液中的操作。然而在某些應用中，透出液控制會比簡單控制流量和回流壓力更有效。例如在孔徑比較開放的切向流微濾應用中，有時僅在很小的TMP下，透過液就可以達到很高的流量，僅有非常小部分的液體作為回流液。此時，雖然獲得了高通量，但這種操作與常規(guī)過濾方式相當接近，失去了切向流操作方式的優(yōu)勢。在這種情況下，經(jīng)常會形成嚴重的濃差極化現(xiàn)象。此
