抗心衰新藥—-沙庫巴曲纈沙坦PPT課件

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抗心力衰竭新藥——沙庫巴曲纈沙坦劉清敏1.2019/11/26

1背景傳統(tǒng)心衰藥物治療方案在一定程度上可改善患者心衰癥狀，但無法有效降低患者死亡率及因心衰住院率，因此開發(fā)新型心衰治療藥物迫在眉睫。2015年7月，具有雙重作用機制的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦（angiotensinreceptorneprilysinenzymeinhibitor,ARNI）美國食品藥品監(jiān)督管理局批準該藥上市用于心力衰竭治療;2015年11月，歐盟批準該藥上市用于治療射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者;2017年7月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準該藥在中國上市，用于HFrEF患者的治療，為HFrEF治療提供了新的重要選擇。為心衰患者的治療帶來了新的希望。本文綜述了沙庫巴曲纈沙坦的藥學(xué)性質(zhì)，以期為臨床心衰藥物治療提供參考。2.2019/11/26

2背景關(guān)于HFrEF的藥物治療，國內(nèi)外權(quán)威心力衰竭指南均一致推薦血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑共同組成傳統(tǒng)“金三角”基石治療。2016年5月，美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）和美國心力衰竭學(xué)會（HFSA）聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于心力衰竭新型治療藥物的更新》，其中將ARNI列為與ACEI、ARB地位相當?shù)闹委熗扑]之一：“對于處于臨床心力衰竭階段（階段C）的慢性HFrEF患者，推薦給予下列腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑（ACEI或ARB或ARNI）聯(lián)合β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和死亡率（I級推薦）”3.2019/11/26

3背景該更新在心力衰竭治療方案的補充發(fā)展中具里程碑性意義，直接將ARNI推薦為RAS抑制劑中可供選擇的新型藥物，從而奠定了其在HFrEF治療中的基石地位。2017年ACC《優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》再次明確了ARNI治療地位，并對其體使用方法進行細化介紹4.2019/11/26

4作用機制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活是心衰的主要發(fā)病機制，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是心衰藥物治療的重要措施。作為首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，沙庫巴曲纈沙坦由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦按照1:1摩爾比構(gòu)成，因而具有雙重抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用。沙庫巴曲是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)酶切作用去掉乙酯基團得到其活性形式LBQ657。LBQ657在體內(nèi)外均有較強的抑制腦啡肽酶作用。研究表明，腦啡肽酶能夠降解多種血管活性肽，比如利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素、血管緊張素Ⅱ等。LBQ657通過抑制腦啡肽酶上調(diào)利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素水平，發(fā)揮利鈉利尿，擴張血管降低血壓，抑制交感神經(jīng)張力，降低醛固酮水平，抑制心肌纖維化及心肌肥大等作用。但是抑制腦啡肽酶同時會升高血管緊張素Ⅱ濃度，引起血管收縮，抵消利鈉肽等物質(zhì)的血管舒張作用，聯(lián)用血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦可很好的解決上述問題。此外，纈沙坦還具有抑制交感神經(jīng)、降低醛固酮水平，抑制心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心肌重塑作用。5.2019/11/26

5作用機制沙庫巴曲纈沙坦是諾華公司的研發(fā)團隊在吸取其他類似藥物研發(fā)的經(jīng)驗教訓(xùn)后開發(fā)出來的全球首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，是一種具有全新作用機制的心力衰竭治療藥物，其在拮抗血管緊張素Ⅱ受體的同時抑制腦啡肽酶。它由纈沙坦和沙庫巴曲以1∶1的比例構(gòu)成，具有兩個作用靶點:纈沙坦抑制RAAS，而沙庫巴曲進入體內(nèi)后在肝臟酶的作用下代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，具有抑制腦啡肽酶的作用。6.2019/11/26

6ARNI起始時機：從ACEI/ARB的轉(zhuǎn)換治療需個體化關(guān)于ARNI的起始時機，2017年ACC《優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》推薦，接受ACEI/ARB穩(wěn)定治療的紐約心功能分級（NYHA）II~III級HFrEF患者，如估算腎小球濾過率（eGFR）≥30ml/（min·1.73m2）且血壓足夠，即可轉(zhuǎn)換為沙庫巴曲纈沙坦[2]。該共識同時指出，臨床實踐中可能會遇到符合ARNI使用指征、但之前從未應(yīng)用過ACEI/ARB的患者，盡管目前缺乏在該類患者中應(yīng)用的充分證據(jù)，但共識委員會仍建議可與患者充分溝通、且密切隨訪監(jiān)測的情況下起始ARNI治療，但對這部分患者沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)從小劑量50mg每天兩次起始[2]。沙庫巴曲纈沙坦的使用并未特別限定于對目前治療效果欠佳的患者，甚至不要求先使用ACEI/ARB，其起始時機應(yīng)遵循個體化原則。沙庫巴曲纈沙坦中國適應(yīng)證為：用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ~Ⅳ級，LVEF≤40%）的成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替ACEI或ARB，與其他心力衰竭治療藥物（例如：β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑7.2019/11/26

7基于PARADIGM-HF研究，從ACEI轉(zhuǎn)換為沙庫巴曲纈沙坦的患者多重獲益顯著，不僅包括生存/發(fā)病率獲益（降低心血管死亡率、全因死亡率和心力衰竭住院率），且亞組分析進一步證實其可降低再入院風(fēng)險、改善心力衰竭疾病進展（包括因心力衰竭惡化而住院、需進行門診心力衰竭強化治療、其他非致死性臨床惡化事件風(fēng)險），改善生活質(zhì)量。因此，在滿足適應(yīng)證的前提下，經(jīng)濟條件許可者建議盡早起始ARNI，以使獲益最大化。8.2019/11/26

8注意事項需注意的是，為減少血管性水腫風(fēng)險，必須在停止ACEI治療36小時之后才能開始應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦，且不應(yīng)與ARB合用；對于之前應(yīng)用ARB的患者，則可直接轉(zhuǎn)換為ARNI，無時間間隔要求[2]。ARNI的使用應(yīng)從小劑量起始，逐漸滴定至靶劑量。2017年ACC《優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》對ARNI的使用流程及劑量進行了詳細介紹（下圖）9.2019/11/26

9圖2017ACC共識：ARNI使用流程及劑量10.2019/11/26

10表.2017ACC共識：ARNI的起始推薦劑量及靶劑量11.2019/11/26

11具體用法起始劑量：推薦起始劑量為每次100mg，每天兩次。在目前未服用ACEI或ARB的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經(jīng)驗有限，推薦起始劑量為50mg，每天兩次。需強調(diào)的是，沙庫巴曲纈沙坦每次200mg每天兩次是PARADIGM-HF研究證實的獲益劑量，2017年ACC《優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》特別提出了指南指導(dǎo)性藥物治療（GDMT）的十大原則，其中首要原則即為“靶劑量與最佳預(yù)后相關(guān)”，因此應(yīng)盡量保證藥物的靶劑量治療[2]。12.2019/11/26

12展望沙庫巴曲纈沙坦通過抑制血管緊張素受體及腦啡肽酶，從而發(fā)揮擴張血管，降低血壓，利鈉利尿，進而減緩心肌纖維化及心肌肥厚進展的作用。臨床試驗結(jié)果以及事后分析表明，相比依那普利，該藥可明顯改善心衰癥狀、提高生存質(zhì)量，降低心衰住院率和病死率，不良反應(yīng)方面該藥物引起低血壓的發(fā)生比例較高，其它相對較低。鑒于其上市時間較短，需進一步完善針對該藥療效及安全性的上市后評價，尤其是沙庫巴曲纈沙坦在我國人群中的臨床實踐信息。盡管如此，沙庫巴曲纈沙坦的上市還是為心衰患者的治療提供了新的選擇，相信經(jīng)過規(guī)范治療，必能在一定程度上降低心衰的病死率和住院率，提高患者生存質(zhì)量。13.2019/11/26