tlr4信號(hào)通路在炎癥信號(hào)傳遞中的作用

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1、TLR4信號(hào)通路在炎癥信號(hào)傳遞中的作用　　隨著人類社會(huì)的發(fā)展及生活水平的不斷提高，腦缺血、糖尿病、動(dòng)脈硬化等炎癥相關(guān)性疾病已成為社會(huì)的高發(fā)病和多發(fā)病，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。TLR4與炎癥相關(guān)性疾病之間的關(guān)系得到了越來越多的關(guān)注，大量的研究顯示TLR4/NF-κB信號(hào)通路在炎癥信號(hào)的傳遞中發(fā)揮著重要作用，大量的促炎因子，趨化因子，粘附因子和TLR4及其配體相互作用，相互影響共同促進(jìn)了疾病的發(fā)展?！　?關(guān)于TLR41.1TLRs家族TLRs屬于I型跨膜糖蛋白受體家族，是一類先天性免疫受體，是免疫細(xì)胞表面識(shí)別病原相關(guān)分子模式的一個(gè)模式識(shí)別受

2、體家族，在活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用，是聯(lián)系天然免疫與獲得性免疫的橋梁[1,2],最早在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。　　TLRs因其胞外段與一種果蠅蛋白Toll同源而得名，從低等到高等動(dòng)物體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)TLRs的存在，現(xiàn)已在人和小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)13種TLRs,分別命名為TLR1-TLR13.小鼠可表達(dá)除TLR10外的所有TLRs,人可表達(dá)10個(gè)TLRs（TLR1-TLR10）[1,2].　　1.2TLR4結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性所有的TLRs都由富含亮氨酸重復(fù)序列的胞外區(qū)、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)的TLR-IL1結(jié)構(gòu)域組成，細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域由18-31個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)序列（Leucin

3、e-richrepeats,LRR）組成，主要負(fù)責(zé)識(shí)別病原特異性的配體及與其他輔助配體結(jié)合形成受體復(fù)合物；胞內(nèi)區(qū)含有和白細(xì)胞介素1（IL-1）受體相類似的結(jié)構(gòu)域，即Toll-IL-1受體（TIR）結(jié)構(gòu)域，且TIR結(jié)構(gòu)域?yàn)樾盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必須的[3],當(dāng)其與特定接頭蛋白結(jié)合時(shí)啟動(dòng)信號(hào)釋放的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這些特定的接頭蛋白包括髓樣分化因子88（MyD88），類MyD88接頭分子（MAL），誘導(dǎo)IFN-β的包含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭分子（TRIF）,TRIF相關(guān)接頭分子（TRAM），包含TIR結(jié)構(gòu)域的分子（SARM）.　　TLR4是最早發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物TLRs,

4、在人體內(nèi)多種細(xì)胞中能夠廣泛表達(dá)，主要分布于單核/巨噬細(xì)胞，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞等，在人腦內(nèi)主要分布于腦室周圍血管叢，小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞等。TLR4的配體分為內(nèi)源性配體和外源性配體，內(nèi)源性配體包括熱休克蛋白，高遷移率族蛋白（highmobilitygroupbox1protein,HMGBl）、纖連蛋白-EDA、胎球蛋白-A（Fetuin-A）氧化修飾的低密度脂蛋白等[4-8],外源性配體包括脂多糖（LPS）、微生物核酸等，已知TLRs的內(nèi)源性配體是損傷后的細(xì)胞釋放的分子或細(xì)胞外基質(zhì)分解產(chǎn)物，因此不需要外來病原入侵就可激活天然免疫炎癥

5、反應(yīng)[9].　　2TLR4/NF-κB信號(hào)通路　　　　2.1NF-κB家族及生物學(xué)活性核因子NF-κB是一種二聚的轉(zhuǎn)錄因子，屬于Rel家族，包含一個(gè)高度保守的Rel-homology結(jié)構(gòu)域（RHD），由Rel、RelA（p65）、RelB、p50五個(gè)轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成，通常所說的NF-κB是由RelA（p65）和NF-κB（p50）組成的異源二聚體，在非激活狀態(tài)下NF-κB二聚體與其抑制分子（IκB）組成三聚體復(fù)合物，此時(shí)不具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的能力以無活性的方式存在于胞漿中，

6、在多種因素（如病原體、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激等）刺激下NF-κB被活化進(jìn)入核內(nèi)發(fā)揮作用?；罨腘F-κB調(diào)控的基因主要包括：細(xì)胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6、干擾素等）；粘附分子（細(xì)胞間粘附分子等）；病毒蛋白生長(zhǎng)因子、酶等?！　F-κB廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)，主要與細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞并導(dǎo)致相關(guān)因子表達(dá)有關(guān)，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)塑性、神經(jīng)變形和神經(jīng)發(fā)育、免疫、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥和細(xì)胞凋亡等方面具有獨(dú)特作用。NF-κB位于TLR4下游信號(hào)通路，被認(rèn)為是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要始動(dòng)因素，多種因素如IL-l、TN

7、F-α、星形膠質(zhì)細(xì)胞激活等刺激可以激活NF-κB啟動(dòng)免疫反應(yīng)和細(xì)胞分化等過程?！　?.2TLR4/NF-κB信號(hào)通路TLR4/NF-κB信號(hào)通路是近年來研究發(fā)現(xiàn)與抗炎免疫機(jī)制緊密相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，在炎癥發(fā)生發(fā)展中起重要作用。根據(jù)接頭蛋白的結(jié)構(gòu)不同，TLRs的信號(hào)傳導(dǎo)通過MyD88依賴途徑和MyD88非依賴途徑。MyD88依賴途徑是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的經(jīng)典途徑，主要通過介導(dǎo)NF-κB和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生激發(fā)下游炎癥效應(yīng)。其過程為TLR4與其特異性配體結(jié)合后在細(xì)胞內(nèi)募集MyD88,通過其特異的接頭蛋白

8、（MAL）與MyD88橋接，接受信號(hào)蛋白IL-1受體相關(guān)激酶（IRAK），與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TR