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《轉(zhuǎn)錄因子sox2與wntβ-catenin信號通路對腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用機(jī)制》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、轉(zhuǎn)錄因子S0X2與Wnt3-catenin信號通路對腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用機(jī)制郭志娟（通訊作者）1宋旭東2（1河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院河北唐III063000）（2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院A蒙古呼和浩特010020）【】RA【】A【】1672-5085（2013）42-0269-02隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的進(jìn)步，人民群眾的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生很大變化：以細(xì)糧、多蛋白、多肉、多油飲食為主，同時久坐不動人群、反復(fù)減肥人群、經(jīng)常亂用營養(yǎng)品、保健品者増加，這些因素使得腸道蠕動減慢、盆腹腔血液循環(huán)不暢，有害物質(zhì)不能及時排出體外，人體免疫屏障功能下
2、降，從而增加惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。惡性腫瘤已經(jīng)成為目前威脅人類健康的頭號汆手。據(jù)統(tǒng)計，2008年全球惡性腫瘤新發(fā)病例1270萬例，死亡病例760萬例，侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然是惡性腫瘤患者R前的主要死亡原因。常規(guī)的手術(shù)治療、放化療難以對惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)行有效逆轉(zhuǎn)。因此，深入研究惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的形成機(jī)制及惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制并尋找可能的治療靶點，抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移，對于提高惡性腫瘤的預(yù)后具有積極的意義。腫痛干細(xì)胞￥說（ancerstemcellhypothesis）［1］是繼遺傳突變和環(huán)境誘變之后的主要研究方向，該學(xué)說認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞源
3、于發(fā)突變或誘發(fā)突變的干細(xì)胞，屬于成體干細(xì)胞范疇，具有自我更新及分化潛能等干細(xì)胞特性，同時具有耐藥性及高致瘤性，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用［2-4】。其中,Cripto-1和SOX2、OCT4、NANOG等基因的表達(dá)與干細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)，參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，且與腫瘤的惡性潛能關(guān)系密切［5-8］。1.1干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子SOX2SOX2作為多能性干細(xì)胞標(biāo)記物，在維持干細(xì)胞未分化狀態(tài)、增殖等方面起關(guān)鍵作用，通過對0的基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控促進(jìn)細(xì)胞的增殖和腫瘤的發(fā)生。sox(SRY-relatedHMG-box)是SPY(sexdeterm
4、inationregionofYchromosome)相關(guān)基因構(gòu)成的控制發(fā)育的基因家族，編碼SOX家族?一系列轉(zhuǎn)錄因子，作用于胚胎的發(fā)育、細(xì)胞的生長和分化等方面。SOX2基因是SOX家族的成員之一，定位于染色體3q26.33，全長約2518bp，編碼317個氨基酸，分子量38KD,含有一個高度保守的HMG-boxDNA結(jié)合域，能夠操控一些在早期胚胎、神經(jīng)、晶狀體、味蕾等分化過程中起關(guān)鍵作用的基因［9-12］，并ii參與維持干細(xì)胞特性。研究發(fā)現(xiàn)將Oct4、Sox2、C-myc、Klf44種因子轉(zhuǎn)入己分化細(xì)胞，能夠產(chǎn)生誘導(dǎo)性的多能干細(xì)
5、胞(inducedpluripotentstemcells，iPScells),重新出現(xiàn)自我更新及多向分化潛能，從而具奮和胚胎干細(xì)胞相同或類似的特性［13］。SOX2表達(dá)下調(diào)可引發(fā)細(xì)胞自我更新特性和多功能性的丟失并伴隨之后的細(xì)胞分化。旱期胚胎過程中，SOX2是許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)控靶點，其中包括Wnt/β-catenin等信號途徑。近年來發(fā)現(xiàn)，SOX2基因異常表達(dá)能夠見于許多腫瘤：在結(jié)腸息肉、印戒細(xì)胞癌、粘液腺癌中高表達(dá)［14］,也表達(dá)于部分(16%)乳腺癌細(xì)胞，尤蘇是分化程度低的基底細(xì)胞樣乳腺癌(43%)。冇研究發(fā)現(xiàn)將
6、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的SOX2基因沉默，可導(dǎo)致細(xì)胞增殖停止并使細(xì)胞失去致瘤性［15］。SOX2表達(dá)在胃癌中經(jīng)常下調(diào)，而結(jié)腸癌中則上調(diào)［16-18］。對于直腸癌手術(shù)前進(jìn)行放、化療的患者，SOX2、Oct4、CD133表達(dá)陽性對于直腸癌遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)與預(yù)后不良有預(yù)警價值［19］。SOX2在胰腺從上皮內(nèi)瘤變到侵襲性導(dǎo)管癌的漸進(jìn)過程中隨著病變侵襲程度的增加而表達(dá)增強(qiáng)，提示SOX2可能在腫瘤發(fā)展的晚期事件如侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用而不是上皮內(nèi)瘤變等早期階段［20］。作為干細(xì)胞基因，S0X2通過與其靶基因結(jié)合的方式調(diào)控胚胎及組織的發(fā)育，同吋是Wnt/&be
7、ta;-catenin信號通路重要的調(diào)控因子［21】。S0X2蛋白能夠通過Wnt/β-catenin信號通路激發(fā)TCF/LEF/β-catenin級聯(lián)反應(yīng)，從而激活TCF/LEF靶基因(被SOX蛋白所抑制)的轉(zhuǎn)錄。另外，S0X2介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號通路又需要SOX蛋白與β-catenin共冋作用激活SOX靶基因。研究發(fā)現(xiàn)，SOX2基因通過協(xié)同β-catenin作用，共同上調(diào)細(xì)胞周期蛋白DI(cyclin-Dl)的表達(dá)，激活細(xì)胞周期向G1/S期的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖
8、，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的形成［22］。在乳腺癌細(xì)胞株實驗中，沉默S0X2后發(fā)現(xiàn)β--catenin的表達(dá)符所下降，這提示S0X2可能是通過Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實現(xiàn)對相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，從而增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生
