pparγ受體激動(dòng)劑對(duì)aβ引起神經(jīng)損傷保護(hù)作用的

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1、PPARγ受體激動(dòng)劑對(duì)Aβ引起神經(jīng)損傷保護(hù)作用的【關(guān)鍵詞】PPARγ受體激動(dòng)劑Aβ神經(jīng)損傷過氧化物酶增殖劑激活受體（PeroxisomeProliferator-ActivatedReceptor，PPARγ）是調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達(dá)的核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員［1］。有文獻(xiàn)報(bào)道由于PPARγ在脂肪，腎和胚胎發(fā)育過程的基本作用，PPARγ敲除的小鼠是胚胎致死性的。在發(fā)現(xiàn)PPARγ在巨噬細(xì)胞也有表達(dá)后，人們提出PPARγ受體激動(dòng)劑對(duì)免疫和炎癥反應(yīng)也有調(diào)節(jié)作用，能抑制不同炎癥介質(zhì)的釋放。PPARγ受體激動(dòng)劑通過降低β-淀粉樣蛋白（Amyloid-β，Aβ）的沉積以及減少促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，

2、抑制Aβ引起的神經(jīng)損傷［2，3］。1PPARγ概述1.1PPARγ的結(jié)構(gòu)PPARγ有9個(gè)外顯子，構(gòu)成4個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：①氨基端結(jié)構(gòu)域，MAPK可磷酸化此結(jié)構(gòu)域的某些絲氨酸殘基，磷酸化能抑制PPARγ的活性；②DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。PPARγ通過此結(jié)構(gòu)域與DNA上相應(yīng)的反應(yīng)元件結(jié)合而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄；③轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，許多核內(nèi)因子與此結(jié)構(gòu)域結(jié)合后可影響PPARγ的活性；④配基結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域在從激素信號(hào)至轉(zhuǎn)錄激活的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起關(guān)鍵作用［4，5］。1.2PPARγ的配體及拮抗劑PPARγ的配體包括天然配體和合成配體兩類。天然配體主要有：必需脂肪酸及其代謝產(chǎn)物。前列腺素衍生物，有15d-

3、PGJ2、PGD2、PGA等，其他配基等。合成配體包括噻唑烷二酮類藥物(TZD)：曲格列酮(TGZ)、羅格列酮、環(huán)格列酮和吡格列酮［6］，羧酸類激動(dòng)劑：①非甾體類抗炎藥(消炎痛、舒林酸、布洛芬)等［7］；②α-取代-A-苯基丙酸的衍生物，白三烯D4受體拮抗劑；其他類型的激動(dòng)劑如異呃唑烷二酮類衍生物等。拮抗劑有：GAPK）通路。另外，在APP加工過程中的其他蛋白也參與到了炎癥反應(yīng)。這個(gè)炎癥反應(yīng)續(xù)發(fā)于Aβ的聚集導(dǎo)致神經(jīng)斑的形成，從而引起了神經(jīng)損傷和疾病的發(fā)展。淀粉樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)假說提出，APP的異常代謝形成非纖維狀和纖維狀A(yù)β，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞激活，最終出現(xiàn)神經(jīng)毒性作用。3PPARγ受體激動(dòng)

4、劑對(duì)Aβ引起神經(jīng)損傷的作用PPARγ受體激動(dòng)劑在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)β淀粉樣蛋白的炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵的作用。bs等采用體外實(shí)驗(yàn)證明：由β淀粉樣蛋白刺激單核細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)基對(duì)純化的原代皮層神經(jīng)元有毒性作用［19］。進(jìn)一步研究表明:非甾體類抗炎藥物噻唑烷二酮TDZ類和15-d-PGJ2等PPARγ激動(dòng)藥能夠抑制β淀粉樣蛋白刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌神經(jīng)毒性分子(促炎物質(zhì))PPARγ激活亦阻遏單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞；PPARγ激動(dòng)藥抑制β-淀粉樣蛋白刺激的促炎物質(zhì)L-6，TNF-а及環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)，而給神經(jīng)元直接應(yīng)用PPARγ激動(dòng)藥未能改善神經(jīng)元

5、的存活，提示PPARγ激動(dòng)藥通過作用于單核細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞間接保護(hù)神經(jīng)元。隨后的研究發(fā)現(xiàn)PPARγ激動(dòng)藥曲格列酮(troglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)及15-d-PGJ2抑制神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)元的死亡［20］。因此，PPARγ激動(dòng)藥可能通過阻斷單核細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)毒性分子的產(chǎn)生保護(hù)神經(jīng)元。Kitamura等采用ura等學(xué)者進(jìn)一步證明，非甾體類抗炎藥物布洛芬（in-domethacin）、阿斯匹林、15-d-PGJ2及PGD2等PPARγ激動(dòng)藥能夠抑制LPS和IFN-γ誘導(dǎo)的培養(yǎng)的膠質(zhì)細(xì)胞中COX-2蛋白的表達(dá)。以上結(jié)果提示PP

6、ARγ激動(dòng)藥對(duì)AD患者腦中的炎癥反應(yīng)具有抑制作用。Heneka表明，PPARγ受體激動(dòng)劑能夠產(chǎn)生抗炎,抗淀粉樣沉積的作用。所以PPARγ對(duì)Ａβ沉積引起的AD有保護(hù)作用。在一些流行病學(xué)的研究中，非甾體抗炎藥的應(yīng)用能夠降低AD的危險(xiǎn)性。但在預(yù)實(shí)驗(yàn)中表明并不是所有的非甾體抗炎藥對(duì)AD都有治療效果。同時(shí)是PPARγ受體激動(dòng)劑的非甾體抗炎藥才有這樣的治療效果。目前有兩種臨床藥即吲哚美辛和布洛芬證實(shí)了PPARγ受體激活在AD病人中的有效性。最近的數(shù)據(jù)顯示，PPARγ能夠調(diào)節(jié)阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的淀粉樣蛋白的聯(lián)級(jí)反應(yīng)。Sastre等報(bào)道了PPARγ受體激動(dòng)

7、劑通過對(duì)β-分泌酶的影響從而調(diào)節(jié)了APP的加工過程。PPARγ受體激動(dòng)劑通過降低促β分泌酶表達(dá)的因子釋放，使APP無損傷性分解代謝，從而減少了Aβ的產(chǎn)生。無論是在細(xì)胞單獨(dú)表達(dá)PPARγ或PPARγ連同RXR一起表達(dá)時(shí)APP的蛋白水平分別顯著下降了35%和50%，這也暗示在轉(zhuǎn)錄后水平上PPARγ的調(diào)節(jié)影響了APP的表達(dá)，最終降低了Aβ的水平。Camacho等研究表明活化的PPARγ受體直接抑制了β-分泌酶，進(jìn)而影響Aβ外形的穩(wěn)定性，提示一種快速降解機(jī)制的激活。也有人一直認(rèn)為非甾體抗