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1、生精細(xì)胞凋亡的研究【關(guān)鍵詞】細(xì)胞凋亡1900年，Regand首次認(rèn)識到精子發(fā)生過程中存在著生殖細(xì)胞的退化。對大鼠等嚙齒目動物的研究表明，生精過程中實際產(chǎn)生的精子數(shù)量比理論預(yù)測減少25%～75%［1］。20世紀(jì)70年代，Kerr等提出細(xì)胞凋亡（apoptosis）的概念，包括程序化細(xì)胞死亡（programmedcelldeath,PCD）和非程序化細(xì)胞死亡（nonprogrammedcelldeath,NPCD），提示細(xì)胞凋亡在男性生殖中具有重要影響［2］。現(xiàn)已證實，睪丸生殖細(xì)胞退化是通過細(xì)胞凋亡實現(xiàn)的。在精子發(fā)生各個階段，都存在自發(fā)性的生精細(xì)胞凋亡。但不同時期凋亡細(xì)胞數(shù)目有很大差異
2、，原位檢測表明，在精子發(fā)生過程中主要是精原細(xì)胞和精母細(xì)胞發(fā)生凋亡，而精子細(xì)胞凋亡很少發(fā)生。精原細(xì)胞特別是A精原細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致精子數(shù)少的主要原因，其凋亡均發(fā)生在有絲分裂期間。精母細(xì)胞凋亡發(fā)生在減數(shù)分裂過程中的細(xì)線前期、偶線期，特別是粗線期。睪丸就是通過精原細(xì)胞不斷增殖，同時過量的受到損傷的生精細(xì)胞不斷凋亡，來控制精子細(xì)胞數(shù)目，維持精子發(fā)生的動態(tài)平衡。本文就睪丸生殖細(xì)胞凋亡的生理意義、機制和影響因素作一綜述?！ ?生精細(xì)胞凋亡及其生理意義生精過程是指精原細(xì)胞經(jīng)過多次有絲分裂，最后發(fā)育成精子，其中存在精細(xì)復(fù)雜的調(diào)節(jié)機制。生精細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在三個階段：首先是在A型精原細(xì)胞的有絲分裂；其次
3、是精母細(xì)胞的減數(shù)分裂；最后是精子發(fā)生的過程［3］。生精細(xì)胞的凋亡還與生精上皮處于生精周期階段有關(guān)，不同發(fā)育階段的生精細(xì)胞對相同刺激因素反應(yīng)性不同，由此推測生精細(xì)胞凋亡有多種調(diào)節(jié)機制?，F(xiàn)研究較多的是在激素和睪丸局部加熱誘導(dǎo)下，生精細(xì)胞凋亡的調(diào)控機制，著也是目前較有希望的男性節(jié)育調(diào)節(jié)手段［4］。生精細(xì)胞凋亡具有重要生理意義，參與維持精子發(fā)生過程的動態(tài)平衡，維持支持細(xì)胞與生精細(xì)胞的最佳比例，清除基因異常生殖細(xì)胞，調(diào)節(jié)生精過程中精子數(shù)量和質(zhì)量，是機體保持生殖遺傳穩(wěn)定的重要防御機制。在病理狀態(tài)下，細(xì)胞凋亡則導(dǎo)致少精或無精子癥發(fā)生［5，6］?！ ?生精細(xì)胞凋亡機制2.1Bcl-2蛋白家族它包括
4、促凋亡的蛋白（Bax、BAD、Bak、Bik、Bok、Diov、Hrk、BID和抑制凋亡的蛋白（Bcl-2、Bcl-xlr、Mcl-1、Bcl-i-Diaka用5，7，45-三羥異黃銅（genistEin）作用于TM4細(xì)胞株后［13］，同時發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的凋亡和壞死并且caspase-3的酶活性提高，因此表明在用genistEIn引起的睪丸內(nèi)生精細(xì)胞和支持細(xì)胞的凋亡可能包括啟動caspase-3蛋白激酶這一信號通路的作用。2.4Fas/CD95系統(tǒng)Fas信號系統(tǒng)由相互作用的蛋白Fas（CD95/APO-1）和FasL（CD95L/APO-1L）組成。Fas是屬于TNF受體家族的一種I型
5、跨膜蛋白，它廣泛存在于各種組織中。FasL是II型的膜蛋白，它以跨膜和可溶性的分泌形式（sFasL）存在［14，15］。sFasL可以在遠(yuǎn)距離范圍內(nèi)調(diào)控表達(dá)Fas蛋白的細(xì)胞凋亡。免疫組化的結(jié)果證明，支持細(xì)胞在它們的質(zhì)膜上表達(dá)FasL，而生精細(xì)胞則選擇表達(dá)Fas［16］。現(xiàn)在已有多種證據(jù)證明Fas信號系統(tǒng)啟動生精細(xì)胞的凋亡：（1）在混合培養(yǎng)的支持細(xì)胞和生精細(xì)胞中加入FasL的反義核苷酸（阻斷了FasL的翻譯），明顯看到生精細(xì)胞凋亡數(shù)目的減少；（2）Fas和FasL的mRNA的表達(dá)量隨著動物年齡的不同而不同，在大鼠中是16～33天最多，而此時剛好是大鼠生精細(xì)胞凋亡的高峰；（3）加入模擬
6、FasL功能的Fas的激動劑（一種抗Fas的抗體，Jo-2），生精細(xì)胞的數(shù)目大大減少。此外，在一些有害化合物引起的睪丸損傷中，F(xiàn)as系統(tǒng)也與生精細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)。Boekelheide［17］用MEHP誘使睪丸損傷的實驗表明，隨著生精細(xì)胞凋亡數(shù)目的增多，F(xiàn)as和FasL的表達(dá)量也提高，并相應(yīng)達(dá)到峰值。而且，F(xiàn)as的活性部分RIP和FAP-1的表達(dá)也增多。因此，F(xiàn)as/FasL是一個重要的旁分泌系統(tǒng)，它不僅影響生精細(xì)胞生理條件的凋亡，控制著生精過程的穩(wěn)態(tài)，而且也在有毒物質(zhì)誘使的睪丸損傷中極大地影響了生精細(xì)胞數(shù)目?！ ?生精細(xì)胞凋亡與激素3.1睪酮（testosterone,T）又稱
7、生精激素，由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成、分泌。大量研究表明，睪酮水平的降低是生精凋亡的重要原因。利用間質(zhì)細(xì)胞毒性物質(zhì)——乙基二甲基磺酸鹽（EDS）處理大鼠，2天后睪丸中檢測不到3β-羥類固醇脫氫酶，8天后凋亡指數(shù)增加，長時間EDS處理，粗線期精母細(xì)胞和精子細(xì)胞的凋亡明顯增加［18］。睪酮是通過與支持細(xì)胞合成的雄激素受體（AR）特異結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的。睪酮在精原細(xì)胞、精母細(xì)胞的發(fā)育及精子細(xì)胞的變態(tài)過程起作用，較高水平的睪酮對精原細(xì)胞的發(fā)育是必須的。睪酮有選擇地在生精周期VII
