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1、角膜移植免疫耐受的研究進展【摘要】 排斥反應是角膜移植失敗的主要原因。臨床治療中常用的非特異性免疫抑制劑，如糖皮質激素、環(huán)孢素A等，存在著許多全身副作用。因此誘導受體建立針對供體角膜的特異性免疫耐受是治療排斥反應的理想方法。免疫耐受的機制主要包括T細胞克隆失活（anergy）、克隆清除(delete)、細胞因子介導的抑制及免疫平衡等?，F(xiàn)就目前人工誘導免疫耐受的方法作一綜述?！娟P鍵詞】角膜移植 免疫耐受 AdvancementofcornealtransplantationimmunetoleranceAbstractCornealtransplantat
2、ionisoneofthemostsuccessfulformsoforgantransplantationinhumans.Homunologicrejectioncontinuestobeamoncauseofgraftfailure.Toobtainthelongtermsurvivalofcornealgrafts,especiallyinhighriskrecipients,systemicimmunosuppressionsuchascyclosporineAanddexamethasoneareusuallyusedinclinic.Butth
3、esedrugshavemanyundesirablesideeffects.So,itisnecessarytosearchnovelimmunosuppressiontoinduceantigen-specifictolerance.TheimmunetolerancemechanismincludestheinductionofspecificTcellanergy,deleteorimmunoregulation.·KEYHCⅡ類分子復合體結合，第二信號為共刺激信號，即APC表面黏附分子與CD4+Ｔ細胞表面相應配體結合。如只有第一信號，缺乏共刺激信號
4、的協(xié)同作用，接受抗原刺激的CD4+Ｔ細胞不能有效活化，而處于特異性無反應狀態(tài)（克隆失活），表現(xiàn)為免疫耐受。目前認為最重要的共刺激途徑是B7-CD28/CTLA-4和CD40-CD154。1.1B7-CD28/CTLA-4共刺激途徑CD28與CTLA-4是一對正負調節(jié)性共刺激分子，各表達于100%的活化CD4+Ｔ細胞表面及活化24h后的CD4+Ｔ細胞表面，競爭與APC表面的B7（CD80,CD86）分子結合。CD28與B7結合可導致CD4+Ｔ細胞擴增、IL-2分泌、細胞周期蛋白表達上升、CD154表達上調；而CTLA-4與B7結合減少IL-2R表達及IL-2分
5、泌，將Ｔ細胞阻滯于G1期抑制其激活[3]。這一正負調節(jié)途徑對于免疫動態(tài)平衡很重要。利用CTLA-4-B7負性共刺激信號及其競爭性阻斷CD28-B7正性共刺激信號途徑的作用，可誘導同種移植物的免疫耐受。CTLA-4Ig是由CTLA-4的細胞外功能區(qū)與人IgG1FC段融合形成的可溶性重組融合蛋白,是CTLA-4的功能性替代物。er等[4]在鼠角膜移植排斥模型中發(fā)現(xiàn)：無論是術前使用CTLA-4Ig浸泡供體還是術后使用CTLA-4Ig治療受體，移植的角膜存活時間均明顯延長。大量動物實驗表明角膜移植術后，供受體接合區(qū)域有大量CD80（B7-1）及CD86（B7-2）的
6、表達，聯(lián)合應用抗CD80及抗CD86單克隆抗體，通過阻斷CD28與B7結合可誘導免疫耐受，延長角膜同種異體移植物的存活時間[5]。1.2CD40-CD154共刺激途徑特異性抗原識別信號可在4h后刺激T細胞表面表達CD154[6]，CD154與靜止的APC表面的CD40結合，提供直接共刺激信號活化APC，誘導其表達B7分子，B7再與CD4+T細胞表面的CD28結合，提供間接共刺激信號活化CD4+T細胞。此過程中，CD40/CD28構成了正性信號循環(huán)[7]。因此阻斷CD40-CD154共刺激途徑，將減少APC表達B7，使T細胞缺乏共刺激而進入克隆失活。Qian等
7、[8,9]在鼠角膜移植模型中發(fā)現(xiàn)：結膜下或腹腔內注射抗CD154單克隆抗體可預防無血管化的角膜發(fā)生移植排斥反應、延遲血管化的高危角膜出現(xiàn)排斥反應的時間、抑制Th1產(chǎn)生IFN-γ。但研究中也發(fā)現(xiàn),任何單抗的單獨應用,均不能獲得長期穩(wěn)定的免疫耐受，為解決這一問題，Safley等[10]在將豬胰島移植給鼠的實驗中，使用CTLA-4Ig和抗CD154單克隆抗體聯(lián)合阻斷B7-CD28/CD40-CD154共刺激途徑，協(xié)同誘導免疫耐受，使移植物獲得了長期存活。但這一結果在鼠角膜移植模型中并未得到支持，Ardjomand等[11]發(fā)現(xiàn)無論是單獨還是聯(lián)合使用CTLA-4Ig
8、和抗CD154單克隆抗體，角膜移植物的存活時間都無明
