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1、天然蒽醌抗腫瘤作用機制研究進展?。坳P(guān)鍵詞］蒽醌類;抗腫瘤藥，植物型;植物，藥用通過對多種中藥抗腫瘤活性成分篩選實驗發(fā)現(xiàn)，大黃、茜草及蘆薈等中藥具有抗腫瘤活性成分，此類中藥主要是具有蒽醌母核的化合物，如大黃素、大黃酸及蘆薈大黃素等.目前臨床上常用的抗腫瘤藥物阿霉素及米托蒽醌的基本母核亦是蒽醌結(jié)構(gòu)，提示具有蒽醌類母核結(jié)構(gòu)的化合物具有抗腫瘤活性.1抗腫瘤蒽醌類化合物1.1大黃素大黃素為蒽醌類天然色素，是常用中藥材大黃、虎杖、蘆薈、決明子及何首烏等的主要有效成分之一，化學(xué)名為1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌（1，3，8-trihydrox
2、y-6-methylanthraquinone）.1.2大黃酸大黃酸（RhEin，4，5-dihydroxyan-thraquinone，RH）屬單蒽核類1，8-二羥基蒽醌衍生物，可從大黃、何首烏及虎杖等藥材中分離提純. 1.3蒽衍生物蒽衍生物是廣泛分布于植物界的色素，是多種中草藥的有效成分.據(jù)報道已從蘆薈中分離提取出具有高效殺傷腫瘤細胞作用的蒽衍生物，包括羥基蒽醌衍生物和蒽酚衍生物［1］.孟云等［2］報道，蘆薈屬植物含有6種蒽醌類化合物，即蘆薈大黃素、大黃素甲醚、大黃酚、大黃素、大黃酸及1，8-二羥基-9，10-蒽酮-3-甲基
3、-（2-羥基）丙酸酯.2天然蒽醌類化合物抗腫瘤作用機制2.1誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡大黃素對多種癌細胞具有細胞增殖作用.它可通過增加Bu25TK細胞核凝聚、膜聯(lián)蛋白粘合及DNA斷裂而抑制宮頸癌細胞的DNA合成并誘導(dǎo)凋亡，其途徑是Caspase介導(dǎo)的線粒體途徑，表現(xiàn)在Caspase-3，Caspase-9的激活和多糖酶的斷裂［3］.大黃素可誘導(dǎo)人肝癌細胞系Mahlavu，PLC/PRF/5，HepG2的凋亡，且抑制生長，具有時間及劑量依賴性.大黃素通過激活Caspase-3，Caspase-9導(dǎo)致細胞DNA斷裂凋亡，使細胞中產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，
4、細胞內(nèi)線粒體跨膜電位降低，提示活性氧物質(zhì)和氧化應(yīng)激在凋亡過程中起重要作用.大黃素通過誘導(dǎo)活性氧物質(zhì)含量的增加，降低線粒體的跨膜電位及激活Caspase而誘導(dǎo)3種肝癌細胞系凋亡［4］.大黃素對人早幼粒白血病HL-60細胞表現(xiàn)出細胞毒性［5］，凋亡特征包括DNA梯度密度增加、細胞形態(tài)學(xué)改變、凋亡小體出現(xiàn)及亞二倍體細胞數(shù)量增長等.大黃素可使HL-60細胞抗凋亡蛋白Mcl-1含量減少，而其他Bcl-2族蛋白，即Bax，Bcl-2，Bcl-XL，Bad的含量保持不變，通過激活Caspase-3可有效地誘導(dǎo)HL-60細胞的凋亡.大黃酸對KB細
5、胞具有誘導(dǎo)凋亡作用，可抑制腫瘤細胞呼吸鏈，影響氨基酸及糖類代謝中間產(chǎn)物的氧化和脫氫，抑制生物大分子物質(zhì)的合成，抑制腫瘤細胞核苷的跨膜轉(zhuǎn)運，增加淋巴細胞的流動性.它通過影響質(zhì)膜的氧化還原系統(tǒng)來抑制人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞增殖，通過影響細胞膜的相關(guān)功能來抑制艾氏腹水癌細胞的增殖.大黃素與絲裂霉素合用可增強KB細胞的凋亡效應(yīng)［6］.2.2逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥抗藥性作用有學(xué)者采用3H-胸腺嘧啶檢查摻入法測定小鼠艾式腹水癌細胞的核苷轉(zhuǎn)運作用結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃素可抑制小鼠艾氏腹水癌細胞對3H-胸腺嘧啶核苷的跨膜轉(zhuǎn)運，IC50為9.9μmol/L.采用MTT法檢
6、測不同藥物的細胞毒作用發(fā)現(xiàn)，大黃素可增強5-氟脲嘧啶、絲裂霉素及氨甲喋呤對肝癌BEL-7402細胞的細胞毒性作用，并可部分逆轉(zhuǎn)入乳腺癌MCF-7/Adr細胞對阿霉素的抗藥性.采用流式細胞法進行測定P-糖蛋白功能及表達實驗，結(jié)果表明大黃素可增加羅丹123在人乳腺癌MCF-7/Adr細胞中的蓄積，并減少排出，長時間作用可降低P-糖蛋白功能和表達.據(jù)報道，大黃素逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥抗藥性的作用與抑制核苷轉(zhuǎn)運及降低P-糖蛋白的功能和表達相關(guān)［7］.2.3酶抑制劑大黃素是酪氨酸激酶抑制劑，在抑制src-Her-2/neu，ras致癌基因表達上具
7、有高選擇性［8］.它作為酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭ATP結(jié)合位點來抑制酪氨酸激酶活性［9］.大黃素可阻礙HER-2/neu過度表達的乳腺癌細胞的惡性表型轉(zhuǎn)化，增強paclitaxel的抗癌作用［10，11］.2.4影響腫瘤細胞的增殖及細胞周期大黃素可引起υ-ras轉(zhuǎn)化細胞S，G2/M期停滯［12］.研究發(fā)現(xiàn)，大黃素作用后PG細胞的生長周期停滯于G2/M期，伴隨著S期細胞數(shù)的相應(yīng)減少，提示大黃素抑制PG細胞增殖的主要途徑是阻止G2期細胞進入M期.研究結(jié)果表明，p34cdc2，cyclinB1復(fù)合物在真核細胞G2期到M期進入過程中起重
8、要作用［13］.大黃素引起的PG細胞G2/M期阻滯的主要機制之一是它降低cyclinB1的表達水平，進而抑制cyclinB1及其復(fù)合物的功能，導(dǎo)致細胞生長周期阻滯［14］.徐麗敏等［15］通過體外培養(yǎng)Colo-16細胞株，片段化DNA檢測發(fā)現(xiàn)，大黃
