寒凝血瘀證動(dòng)物模型的研究述評

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1、寒凝血瘀證動(dòng)物模型的研究述評【關(guān)鍵詞】寒凝血瘀；動(dòng)物模型；綜述寒凝血瘀證是臨床常見的中醫(yī)證型之一,歷代中醫(yī)文獻(xiàn)對寒凝血瘀證都有較多的論述,如《素問·調(diào)經(jīng)論》說：“氣血者,喜溫而惡寒,寒則泣(澀)而不行,溫則消而去之。”《諸病源候論》認(rèn)為：“寒則血結(jié),溫則血消?！薄夺t(yī)林改錯(cuò)》亦云：“血受寒則凝結(jié)成塊?！本f明寒是導(dǎo)致血瘀的重要原因。寒為陰邪而主收引,其性凝滯,不論外寒或內(nèi)寒,均能導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢,形成血瘀,阻滯心脈。各類心臟病,特別是冠心病、肺心病,冬季發(fā)病率高,多因寒而復(fù)發(fā)加重。　　寒凝血瘀證的實(shí)驗(yàn)研究是血瘀證研究中的一個(gè)相對薄弱環(huán)節(jié)。寒凝血瘀證動(dòng)物模型的制作是

2、開展該項(xiàng)研究的重要平臺(tái),但目前尚無理想的寒凝血瘀證的動(dòng)物模型?，F(xiàn)對近10年來寒凝血瘀證動(dòng)物模型的研究概況作一綜述,為進(jìn)一步的研究提供思路和方法?！　?局部凍傷法吳氏等[1]根據(jù)血瘀證與全身或局部的血液循環(huán)障礙有關(guān)的原理,采用對家兔后肢低溫冷凍,造成寒凝血瘀證動(dòng)物模型。方法：剪凈家兔兩側(cè)后腿足的毛,用70%酒精消毒,上、下、左、右圍置冰袋(3份冰+1份結(jié)晶氯化鈣,粉碎混合,溫度降至零下20～25℃)。冷凍1.5h,在45℃溫水中復(fù)溫5min(室溫12℃)。觀察指標(biāo)：分別測肛溫、趾間皮溫、足背周徑、肢體血流量,觀察眼球結(jié)膜微循環(huán),測血漿粘度(HP)、血沉(ESR)、

3、壓積(HCT)、纖維蛋白原(Fb)、血栓素(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)、超氧化物歧化酶(SOD)、淋巴細(xì)胞內(nèi)α-萘氨酸脂酶(ANAE),解剖大體觀察,取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、胃、舌、兩側(cè)后足背皮肌做病理形態(tài)學(xué)觀察(光鏡和電鏡)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),該方法所制作的寒凝血瘀證動(dòng)物模型以造模后第3～5天各項(xiàng)病變最為明顯。倪氏等[2]觀察報(bào)道了上述模型對家兔血管的影響,發(fā)現(xiàn)局部冷凍可引起血管內(nèi)血栓形成(如股動(dòng)脈、肺小動(dòng)脈血栓形成),血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,靜脈及毛細(xì)血管擴(kuò)張,瘀血、出血、白細(xì)胞聚集等改變。另外,血液流變、血凝、血栓素、血流量

4、均有顯著改變,提示寒凝血瘀是一種全身性損傷,對血管的損害尤為明顯。局部受凍也引起全身反應(yīng),倪氏等[3]還報(bào)道了上述模型造成的血液流變學(xué)異常,包括血沉加快、紅細(xì)胞壓積下降、纖維蛋白原和血漿粘度增高等。王氏等[4]將上述造模方法用于小鼠,致小鼠局部凍傷引起紫紺、水腫等,造成寒凝血瘀證動(dòng)物模型,觀察到血液流變學(xué)及部分免疫學(xué)指標(biāo)的變化?！　≡擃愒炷?shí)驗(yàn)使用的寒凝方法實(shí)質(zhì)上是一種局部凍傷,這在高寒地區(qū)或寒冷的冬天是造成血瘀的常見原因之一。機(jī)體在寒凍致病因子的作用下,產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng),使血管壁損傷,血管通透性增加,小分子蛋白質(zhì)丟失,組織水腫,血容量下降,纖維蛋白原增加,血

5、液粘度增高,血流緩慢,缺血、缺氧等,亦可激活血小板,引起其聚集性及血栓素釋放增加。后者又進(jìn)一步促進(jìn)血液凝聚與血管收縮,從而誘發(fā)血栓形成,并加重組織缺血?？梢哉J(rèn)為,重度寒凍刺激造成的寒凝血瘀病理改變是局部組織和血管損傷引起的全身性反應(yīng)[2]。其造模方法簡單,對研究凍傷血瘀證有較大的價(jià)值。但臨床上因末梢肢體局部凍傷導(dǎo)致重要臟器發(fā)病的病例并不多見,在研究心腦血管等疾病的寒凝血瘀證時(shí)應(yīng)注意到該模型與臨床實(shí)際發(fā)病特點(diǎn)有較大差異。　　2全身冷凍法　　鄭氏[5]以中醫(yī)理論為指導(dǎo),在大鼠身上復(fù)制寒凝血瘀證量化模型。方法：將雄性SD大鼠置于罩有鐵網(wǎng)罩的小瓷盤上,放入低溫冰柜,在-

6、15℃的冷環(huán)境中持續(xù)受凍4h左右,待大鼠出現(xiàn)寒戰(zhàn)停止、畏寒喜暖、蜷縮少動(dòng)、朦朧欲睡、目中無神、反應(yīng)遲鈍、呼吸微弱、被毛蓬松豎立無光澤、小便色清、大便濕爛、唇周發(fā)黑、耳色黯紅、爪尾部紫黯、舌黯紅、體溫下降和心跳減慢等癥狀,說明此時(shí)動(dòng)物已處于興奮減弱期,隨機(jī)將鼠脫離冷環(huán)境。其造模依據(jù)：①模擬病因——寒邪傷陽(大鼠在-15℃的冷環(huán)境中,持續(xù)受凍4h左右)；②模擬癥狀——寒戰(zhàn)停止,畏寒喜暖,蜷縮少動(dòng),朦朧欲睡,目中無神,反應(yīng)遲鈍,呼吸微弱,被毛蓬松豎立無光澤,小便色清,大便濕爛,唇周發(fā)黑,耳色黯紅,爪尾部紫黯,舌黯紅,體溫下降和心跳減慢等；③實(shí)驗(yàn)室檢查——血液流變性異常

7、、凝血機(jī)制變異、微循環(huán)障礙；④藥物反證——大鼠受到寒冷刺激后,用藥(溫通活血藥)組的微循環(huán)血流速度較對照組恢復(fù)快。此種將造模依據(jù)(模擬病因、模擬癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和藥物反證)融為一體所建立的動(dòng)物模型,為定量研究寒凝血瘀證的本質(zhì)和溫通活血化瘀作用的原理及其藥物的篩選,提供了又一新的動(dòng)物模型。該模型實(shí)際是寒邪傷陽造成的陽虛寒凝血瘀證,造模的最佳階段應(yīng)在興奮減弱期。但除高寒環(huán)境外,并不符合多數(shù)患者冬季發(fā)病的特點(diǎn)?！　?風(fēng)寒環(huán)境法　　楊氏等[6]根據(jù)中醫(yī)“風(fēng)為百病之長”的理論,將SD大鼠置于恒溫(20±2)℃、相對濕度為40%±5%的環(huán)境中,飼養(yǎng)觀察1周。剔除不健大鼠,然

8、后將大鼠移置于全不銹鋼絲