人巨細(xì)胞病毒耐藥性研究進(jìn)展

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1、人巨細(xì)胞病毒耐藥性研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】人巨細(xì)胞病毒　　人巨細(xì)胞病毒(CMV)是導(dǎo)致免疫缺陷患者發(fā)病和死亡的一種重要的病毒；該病毒感染能引起肺部、胃腸道感染、視網(wǎng)膜炎等疾病，并可能與移植受者發(fā)生的急、慢性排斥反應(yīng)有關(guān)：通過產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子、化學(xué)因子和生長因子共同作用于移植物，導(dǎo)致移植物功能喪失。當(dāng)前能治療該病毒的藥物很少，主要有核苷擬似物更昔洛韋、核苷酸擬似物西多福韋和焦磷酸鹽擬似物膦甲酸鈉［1］。目前對CMV感染的治療方案［2］：(1)標(biāo)準(zhǔn)治療：當(dāng)CMV感染活動并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征時進(jìn)行治療；(2)預(yù)防性治療：在發(fā)現(xiàn)CMV感染之前即給予預(yù)防性治療措施；(3)先占性治療：定期監(jiān)測CMV

2、活動性感染，并在癥狀發(fā)生之前給予治療；(4)延期治療：在早期進(jìn)行重點監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)活動性CMV感染后延長其治療時間，并減少免疫抑制劑。自從1986年分離到第一例耐更昔洛韋的CMV病毒株后，隨著抗病毒藥物的使用增加、較低的藥物濃度以及患者體內(nèi)高病毒負(fù)荷狀況，耐藥病毒株的數(shù)量也逐漸增多。CMV耐藥性的出現(xiàn)是患者疾病進(jìn)展和治療失敗的一個重要因素，因此這一問題受到了臨床廣泛的關(guān)注?！　?流行病學(xué)10目前CMV耐藥株的報道針對獲得性免疫功能喪失綜合征(AIDS)患者的較多，但由于高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)能有效地誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞數(shù)量增加，而使CMV感染降低，其結(jié)果是在人體免疫缺陷病毒-

3、1(HIV-1)型病毒感染的患者中，CMV耐藥株有所下降［3］，在移植受者中進(jìn)行CMV耐藥株的估計比較困難。Seattle報道：1996～1997年的240例患者，其中有108例肝臟移植、101例腎移植、31例胰腎聯(lián)合移植，所有患者均接受更昔洛韋預(yù)防治療，在5例患者中出現(xiàn)CMV耐藥株。Cleveland報道：1990～2001年的228例肺移植、790例心臟移植、495例肝臟移植和832例腎移植，其耐藥性的發(fā)生率為11/2345。Chicago的研究：1994～2001年的99例肺移植、38例心臟移植、18例肝移植和45例腎移植，這些患者均接受更昔洛韋預(yù)防治療，19例出現(xiàn)耐藥株［4］。

4、Pavia的研究［5］：包括721例心臟移植、210例肺移植患者，1985～1990年，患者只是在出現(xiàn)CMV相關(guān)的臨床癥狀后才進(jìn)行治療，1990年后，所有患者均預(yù)先進(jìn)行檢測，并進(jìn)行先占性治療，結(jié)果只有1例出現(xiàn)CMV耐藥株。這些資料表明，實體器官移植中，CMV耐藥性變化很大，從0.1%～2.0%至10%不等(見表1)；先占性治療可能會降低耐藥性的產(chǎn)生。kruger等［6］研究發(fā)現(xiàn)，耐藥CMV感染在肺移植患者中占5.2%，他們認(rèn)為這個數(shù)值可能由于預(yù)后性研究而有所低估。2004年有人報道耐藥性CMV感染占肺移植患者的10％［7］。新型免疫抑制的應(yīng)用能更好地控制移植器官的排斥反應(yīng)，但同時也增加

5、了CMV再激活的機(jī)會，而可能使實體器官移植中CMV耐藥株的數(shù)量增多。表110近年大型隊列研究中CMV耐藥株的發(fā)生率(略)注：D/R：供者/受者關(guān)系。　　2相關(guān)的臨床、病毒學(xué)特點在前高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒時代，CMV是AIDS患者中的主要機(jī)會性病原體。CMV感染最常見于血液中CD4+T細(xì)胞數(shù)量低于100/mm3時，其發(fā)病率、病死率均增加；外周血中CMV的出現(xiàn)是播散性CMV感染的標(biāo)志［8］，其臨床癥狀的嚴(yán)重程度與血液中CMV病毒的負(fù)荷量有相關(guān)性。當(dāng)時一般是在出現(xiàn)CMV相關(guān)癥狀后才開始應(yīng)用藥物進(jìn)行治療，只能在一段有限的時間內(nèi)抑制CMV水平，在未經(jīng)治療的情況下，一定會出現(xiàn)CMV感染的發(fā)生，當(dāng)時經(jīng)常

6、在抗CMV治療數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)耐藥株。在實質(zhì)器官移植的研究中，應(yīng)用了預(yù)防性治療和先占性治療方案，有超過94%的耐藥株出現(xiàn)在D+/R-(供者CMV血清學(xué)陽性/受者陰性)的器官移植中，而且，肺和胰腺移植的受者出現(xiàn)耐藥株變異的可能性較大。目前普遍認(rèn)為，CMV耐藥的危險因素有接受CMV血清陽性供者的器官(D+/R-)、長期口服更昔洛韋(>3個月)、高病毒含量10(>106拷貝/L)、高效免疫抑制劑應(yīng)用等［９］。CMV耐藥多發(fā)生在D+/R-的患者中。有研究表明，肺移植1年后，D+/R-的患者(27％)比單純D-/R+(3％)患者出現(xiàn)CMV耐藥更為普遍［7］。對于D+/R-的患者，移植

7、后12個月出現(xiàn)耐藥的概率：肝移植為0，腎移植為1％，腎/胰腺移植為21％，而肺移植為40％。所以，對于D+/R-患者應(yīng)該進(jìn)行有效的預(yù)防性或先占性治療，即使對血液中CMV病毒負(fù)荷較輕的患者，也應(yīng)該將病毒清除，以防止耐藥病毒株的出現(xiàn)。臨床上發(fā)現(xiàn)肺移植患者更易出現(xiàn)CMV感染或疾病，而且機(jī)體的高病毒含量似乎更易使更昔洛韋治療中出現(xiàn)耐藥的CMV，故推測肺移植患者耐藥性高發(fā)的原因與其高水平的病毒含量有關(guān)；同時還發(fā)現(xiàn)在肺移植患者中，耐藥CMV的出現(xiàn)較其他實體