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《dapper通過對wnt信號通路的調(diào)控緩解神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制研究及其中所涉及的線粒體在其中扮演角色的研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、Dapper通過對WNT信號通路的調(diào)控緩解神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制研究及其中所涉及的線粒體在其中扮演角色的研究DapperstudybyWNTsignalingpathwayrelieveneuropathicpainmechanismsinvolvedinresearchandmitochondriaplayaroleinwhichDapperWNTsignalingpathwayneuropathicpainmitochondria越來越多的研究表明，正常線粒體的分裂融合運動對維持其功能有著重要的作用。線粒體形態(tài)的改變與其功能密切相關(guān)，過度分裂是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的重要原因，但關(guān)于線粒體分裂在腦缺
2、血再灌注損傷中的作用目前仍不清楚。本研究首先在體內(nèi)腦缺血再灌注損傷模型和體外腦缺氧復(fù)氧模型上，通過對細(xì)胞凋亡、線粒體形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)、線粒體Ca2+和活性氧、線粒體分裂蛋白Drp1和Fis1、凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2、Bax以及細(xì)胞色素C的表達(dá)等的檢測，探討線粒體分裂在腦缺血再灌注損傷中的作用及機(jī)制，然后，再在上述實驗?zāi)Ｐ蜕?，通過對線粒體形態(tài)學(xué)及線粒體分裂相關(guān)蛋白表達(dá)的檢測，探討線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體MCU對線粒體分裂的調(diào)控作用；通過對線粒體鈣、活性氧（ROS）及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白的檢測，探討MCU對線粒體分裂的可能調(diào)控機(jī)制。本研究將為腦缺血再灌注損傷提供新的理論基礎(chǔ)和治療靶點。1.1研究意義缺血腦組
3、織在恢復(fù)血液灌注后，會發(fā)生細(xì)胞功能代謝障礙和結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)一步加重的病理過程，稱之為腦缺血-再灌注損傷。如何避免或減輕腦組織在循環(huán)中斷后的缺血-再灌注損傷，是臨床醫(yī)學(xué)面臨和需要解決的重要問題。細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致缺血再灌注損傷的重要因素，因此，腦缺血再灌注損傷治療的關(guān)鍵是減輕半暗帶區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。研究表明，線粒體在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用[1,2]。近年來，有關(guān)細(xì)胞凋亡研究的關(guān)注點主要集中在線粒體的形態(tài)變化上，使線粒體分裂與細(xì)胞凋亡之間的關(guān)系成為研究焦點。線粒體分裂導(dǎo)致的線粒體片斷化是細(xì)胞凋亡的前提，通過藥物抑制線粒體分裂蛋白（dynamin-relatedprotein1，Drp1）可以抑制心肌
4、缺血再灌注損傷后心肌細(xì)胞凋亡[3]，減輕急性腎損傷后腎小管細(xì)胞凋亡以及缺血性視網(wǎng)膜病變后細(xì)胞凋亡[4,5]。但是關(guān)于線粒體分裂在腦缺血再灌注損傷中的作用目前仍不清楚。因此，本研究探討線粒體分裂在腦缺血再灌注損傷中的作用及機(jī)制，為腦缺血再灌注損傷提供新的理論基礎(chǔ)和治療靶點。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及發(fā)展動態(tài)分析2.1線粒體分裂與細(xì)胞凋亡線粒體作為細(xì)胞凋亡的重要執(zhí)行者[6]，其結(jié)構(gòu)與功能異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞凋亡。各種凋亡刺激引起的線粒體膜電位下降、膜通透性轉(zhuǎn)換孔(permeabilitytransitionpore，PTP)開放以及細(xì)胞色素C(CytochromeC,CytC)、凋亡誘導(dǎo)因子(Apopto
5、sisinducingfactor,AIF)等線粒體蛋白的釋放被認(rèn)為是誘導(dǎo)凋亡發(fā)生的重要事件[7]。Bcl-2家族是細(xì)胞線粒體途經(jīng)凋亡的執(zhí)行者。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的Bcl-2蛋白家族按功能可分為兩類，一類是與Bcl-2一樣具有抑制凋亡作用的蛋白，如哺乳動物的Bcl-Xl、Bcl-W、Mcl-1等，而另一類具有促進(jìn)凋亡作用的蛋白，如Bax、Bad、Bak、Bid等[8]。細(xì)胞凋亡時：首先Bax從胞漿轉(zhuǎn)位到線粒體外膜，促使線粒體孔道開放，介導(dǎo)線粒體中CytC、凋亡蛋白酶活化因子1(Apoptoticproteaseactivatingfactor1，APAF1)釋放到胞漿，從而激發(fā)caspase的級聯(lián)
6、激活反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Bcl-2家族的Bcl-xL、Bcl-Xs、Bax、Bcl-2、Bad、Mc1-1等則可以形成蛋白二聚體，而特定的蛋白二聚體則可作為在細(xì)胞死亡信號通路上的分子開關(guān)。隨著電子體層成像(electrontomography)和計算機(jī)技術(shù)在生物學(xué)中的發(fā)展及應(yīng)用，人們對線粒體形態(tài)在凋亡中的改變越來越關(guān)注[9]。在生理狀況下，線粒體是一種高度動態(tài)的細(xì)胞器，其在細(xì)胞內(nèi)彼此連接，呈現(xiàn)立體的管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，但其形態(tài)不是一成不變的，線粒體形態(tài)可以表現(xiàn)為橢圓形、長管狀、網(wǎng)絡(luò)狀，以及短小狀等不同形狀，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)線粒體發(fā)生頻繁的融合與分裂，其分裂速度和融合速度處于一種平衡，這種平衡的破壞
7、，往往伴隨著線粒體形態(tài)的變化與機(jī)體的生理功能障礙[10,11]。在細(xì)胞凋亡發(fā)生時，線粒體分裂占優(yōu)勢，發(fā)生片段化，表現(xiàn)為線粒體短小，顯微鏡下成點狀。在多種凋亡模型中都發(fā)現(xiàn)了線粒體的片段化，而且線粒體數(shù)量也顯著增加，說明線粒體分裂對細(xì)胞凋亡的發(fā)生具有重要意義。尤其在神經(jīng)細(xì)胞線粒體上也檢測到線粒體分裂蛋白的存在，且其與神經(jīng)元退行性疾病有密切的關(guān)系[12,13]。線粒體分裂受多種因素的調(diào)節(jié)。其中，線粒體分裂蛋白Drp
