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《dapper通過對wnt信號通路的調(diào)控緩解神經(jīng)病理性疼痛的機制研究及其中所涉及的線粒體在其中扮演角色的研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、Dapper通過對WNT信號通路的調(diào)控緩解神經(jīng)病理性疼痛的機制研究及其中所涉及的線粒體在其中扮演角色的研究DapperstudybyWNTsignalingpathwayrelieveneuropathicpainmechanismsinvolvedinresearchandmitochondriaplayaroleinwhichDapperWNTsignalingpathwayneuropathicpainmitochondria越來越多的研究表明，正常線粒體的分裂融合運動對維持其功能有著重要的作用。線粒體形態(tài)的改變與其功能密切相關，過度分裂是導致細胞凋亡的重要原因，但關于線粒體分裂在腦缺
2、血再灌注損傷中的作用目前仍不清楚。本研究首先在體內(nèi)腦缺血再灌注損傷模型和體外腦缺氧復氧模型上，通過對細胞凋亡、線粒體形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)、線粒體Ca2+和活性氧、線粒體分裂蛋白Drp1和Fis1、凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2、Bax以及細胞色素C的表達等的檢測，探討線粒體分裂在腦缺血再灌注損傷中的作用及機制，然后，再在上述實驗模型上，通過對線粒體形態(tài)學及線粒體分裂相關蛋白表達的檢測，探討線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體MCU對線粒體分裂的調(diào)控作用；通過對線粒體鈣、活性氧（ROS）及信號轉(zhuǎn)導相關蛋白的檢測，探討MCU對線粒體分裂的可能調(diào)控機制。本研究將為腦缺血再灌注損傷提供新的理論基礎和治療靶點。1.1研究意義缺血腦組
3、織在恢復血液灌注后，會發(fā)生細胞功能代謝障礙和結(jié)構(gòu)破壞進一步加重的病理過程，稱之為腦缺血-再灌注損傷。如何避免或減輕腦組織在循環(huán)中斷后的缺血-再灌注損傷，是臨床醫(yī)學面臨和需要解決的重要問題。細胞凋亡是導致缺血再灌注損傷的重要因素，因此，腦缺血再灌注損傷治療的關鍵是減輕半暗帶區(qū)的神經(jīng)細胞凋亡。研究表明，線粒體在細胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用[1,2]。近年來，有關細胞凋亡研究的關注點主要集中在線粒體的形態(tài)變化上，使線粒體分裂與細胞凋亡之間的關系成為研究焦點。線粒體分裂導致的線粒體片斷化是細胞凋亡的前提，通過藥物抑制線粒體分裂蛋白（dynamin-relatedprotein1，Drp1）可以抑制心肌
4、缺血再灌注損傷后心肌細胞凋亡[3]，減輕急性腎損傷后腎小管細胞凋亡以及缺血性視網(wǎng)膜病變后細胞凋亡[4,5]。但是關于線粒體分裂在腦缺血再灌注損傷中的作用目前仍不清楚。因此，本研究探討線粒體分裂在腦缺血再灌注損傷中的作用及機制，為腦缺血再灌注損傷提供新的理論基礎和治療靶點。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及發(fā)展動態(tài)分析2.1線粒體分裂與細胞凋亡線粒體作為細胞凋亡的重要執(zhí)行者[6]，其結(jié)構(gòu)與功能異常可導致細胞凋亡。各種凋亡刺激引起的線粒體膜電位下降、膜通透性轉(zhuǎn)換孔(permeabilitytransitionpore，PTP)開放以及細胞色素C(CytochromeC,CytC)、凋亡誘導因子(Apopto
5、sisinducingfactor,AIF)等線粒體蛋白的釋放被認為是誘導凋亡發(fā)生的重要事件[7]。Bcl-2家族是細胞線粒體途經(jīng)凋亡的執(zhí)行者。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的Bcl-2蛋白家族按功能可分為兩類，一類是與Bcl-2一樣具有抑制凋亡作用的蛋白，如哺乳動物的Bcl-Xl、Bcl-W、Mcl-1等，而另一類具有促進凋亡作用的蛋白，如Bax、Bad、Bak、Bid等[8]。細胞凋亡時：首先Bax從胞漿轉(zhuǎn)位到線粒體外膜，促使線粒體孔道開放，介導線粒體中CytC、凋亡蛋白酶活化因子1(Apoptoticproteaseactivatingfactor1，APAF1)釋放到胞漿，從而激發(fā)caspase的級聯(lián)
6、激活反應，最終導致細胞凋亡。Bcl-2家族的Bcl-xL、Bcl-Xs、Bax、Bcl-2、Bad、Mc1-1等則可以形成蛋白二聚體，而特定的蛋白二聚體則可作為在細胞死亡信號通路上的分子開關。隨著電子體層成像(electrontomography)和計算機技術(shù)在生物學中的發(fā)展及應用，人們對線粒體形態(tài)在凋亡中的改變越來越關注[9]。在生理狀況下，線粒體是一種高度動態(tài)的細胞器，其在細胞內(nèi)彼此連接，呈現(xiàn)立體的管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，但其形態(tài)不是一成不變的，線粒體形態(tài)可以表現(xiàn)為橢圓形、長管狀、網(wǎng)絡狀，以及短小狀等不同形狀，進一步觀察發(fā)現(xiàn)線粒體發(fā)生頻繁的融合與分裂，其分裂速度和融合速度處于一種平衡，這種平衡的破壞
7、，往往伴隨著線粒體形態(tài)的變化與機體的生理功能障礙[10,11]。在細胞凋亡發(fā)生時，線粒體分裂占優(yōu)勢，發(fā)生片段化，表現(xiàn)為線粒體短小，顯微鏡下成點狀。在多種凋亡模型中都發(fā)現(xiàn)了線粒體的片段化，而且線粒體數(shù)量也顯著增加，說明線粒體分裂對細胞凋亡的發(fā)生具有重要意義。尤其在神經(jīng)細胞線粒體上也檢測到線粒體分裂蛋白的存在，且其與神經(jīng)元退行性疾病有密切的關系[12,13]。線粒體分裂受多種因素的調(diào)節(jié)。其中，線粒體分裂蛋白Drp
