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1、丙酮酸乙酯的抗炎作用研究進展【關鍵詞】丙酮酸乙酯關鍵詞丙酮酸乙酯;抗炎;抗氧化;活性氧炎癥是一種復雜的病理過程。機體發(fā)生炎癥時，眾多的細胞因子表達增強，互相作用，互相調節(jié)，共同參與調節(jié)機體的病理生理過程。丙酮酸乙酯（EP）是一種化工原料，常被作為食品添加劑使用。近年來它的抗炎作用已逐漸被證實。經(jīng)過大量的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸乙酯不僅對感染引起的炎癥反應（如膿毒癥、內(nèi)毒素血癥）和非感染性炎癥（如急性胰腺炎）具有抗炎作用，并且在休克、缺血-再灌注損傷中具有抑制炎癥因子的表達、保護臟器的功能。本文綜述了丙酮酸乙酯的抗炎作用有關研究進展。1丙酮
2、酸乙酯的結構及理化特性丙酮酸乙酯是穩(wěn)定的親脂性的丙酮酸酯化物，其分子式為CH3COCOOCH2-CH3。由于其特殊的分子結構，對丙酮酸乙酯的抗炎作用研究最初緣于對丙酮酸抗氧化作用的研究。丙酮酸是機體能量代謝的主要中間產(chǎn)物，當機體氧供應充足時丙酮酸在線粒體內(nèi)氧化為乙酰輔酶A，維持三羧酸循環(huán);當氧供應不足時在乳酸脫氫酶的作用下轉化為乳酸，為機體供能［1］。Holleman等最初研究發(fā)現(xiàn)丙酮酸具有抗氧化作用［2］，可以減少氧自由基的產(chǎn)生，是有效的活性氧清除劑。但Motgomery等［3］發(fā)現(xiàn)丙酮酸水溶液不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生環(huán)化反應，其生成產(chǎn)物具有一
3、定的毒性，故其在臨床的應用受到一定的限制。2001年，Sims等［4］研究發(fā)現(xiàn)林格氏丙酮酸乙酯溶液（REPS）較丙酮酸溶液更穩(wěn)定，而且無毒性。此后有關丙酮酸乙酯抗炎作用的研究倍受關注。2丙酮酸乙酯的抗炎作用2.1抗氧化作用由于丙酮酸乙酯的α-酮基具有抗氧化性能，無需酶的催化可降低H2O2的產(chǎn)生，因此是一種有效的抗氧化劑和活性氧（ROS）清除劑［5，6］。研究發(fā)現(xiàn)丙酮酸乙酯可以清除OH-、NO［7，8］。活性氧（ROS）是生物體內(nèi)產(chǎn)生的超氧陰離子（O2ˉ）、過氧化氫（H2O2）、羥自由基（HO-）、一氧化氮（NO）等活性含氧化合物的總稱。是
4、一類新發(fā)現(xiàn)的信號分子，參與神經(jīng)、內(nèi)分泌、循環(huán)、免疫等系統(tǒng)的調節(jié)［9］，其化學性質活潑，容易引發(fā)氧化還原反應，過量的活性氧可以引起細胞生物大分子的氧化損傷。一方面外源性的ROS（如在細胞的培養(yǎng)液中加入H2O2）可以觸發(fā)炎癥反應，另一方面各種炎癥因子（如TNF）可刺激細胞釋放內(nèi)源性ROS產(chǎn)生［10，11，12，13］6。動物實驗發(fā)現(xiàn)在燒傷、膿毒癥、休克、心臟、肝臟、小腸及結腸的缺血-再灌注損傷、急性呼吸窘迫綜合癥、多器官功能不全時，機體產(chǎn)生大量的活性氧物質，引起細胞功能紊亂，導致組織和器官的損傷。丙酮酸乙酯在上述病理狀態(tài)下發(fā)揮抗氧化作用及清除
5、活性氧物質作用［7，14，15，16，17，18］。同時作為活性氧清除劑，丙酮酸乙酯還可以抑制由休克引起的腸系膜淋巴結細菌移位，抑制肝、腸黏膜的脂質過氧化，改善腸黏膜的過高通透性，阻止腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。Yang等［16］通過將兩組小鼠一側股動脈放血（使平均動脈壓維持在30mmHg），2h后兩組小鼠分別從另一側股動脈輸入兩倍于失血量的林格乳酸鹽溶液（RLS）和含丙酮酸乙酯林格溶液（REPS）（平均動脈壓≥80mmHg）建立失血性休克/復蘇模型。發(fā)現(xiàn)REPS治療組較復蘇前腸黏膜結構功能損傷得到修復，腸系膜淋巴結細菌移位受到抑制，肝腸黏膜
6、脂質過氧化得以改善，肝細胞損傷明顯減輕，血漿谷丙轉氨酶有所降低，與RLS比較具有明顯的治療效果。另據(jù)Song，M.等［8］報道，丙酮酸乙酯可抑制由脂多糖（LPS）引起的鼠RAW264.7巨噬細胞的ROS釋放及脂質過氧化，進一步證實了丙酮酸乙酯是有效的活性氧清除劑?！ ?.2抗炎癥介質作用膿毒癥時機體免疫系統(tǒng)激活，引發(fā)“細胞因子風暴”（cytokinestorm），由巨噬細胞、中性粒細胞釋放早期前炎癥介質TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-r等，而TNF-α、IL-1β、IFN-r可誘導iNOsmRNA的表達，使細胞釋放NO增多，NO
7、可使炎癥介質的生物活性增強。Sappington，PL等［19］報道，將人腸上皮樣單層細胞Caco-2的培養(yǎng)液中加入含IL-1β、IFN-r、TNF-α的混合溶液，發(fā)現(xiàn)可以使其通透性增高，并可誘發(fā)iNOSmRNA的表達，而加入EP能抑制iNOSmRNA的表達，可使其通透性降低。LPS和器官缺血-再灌注損傷均可激活炎癥基因的表達，丙酮酸乙酯可以減少TNF-α和IL-6的表達，減輕炎癥反應和缺血-再灌注引起的器官損傷。高遷移率族蛋白B-1（HMGB1）是最近研究新發(fā)現(xiàn)的一種重要的晚期炎癥介質［20］，在膿毒癥、內(nèi)毒素血癥等炎癥反應的細胞因子網(wǎng)
8、絡中具有核心作用。HMGB-1是一種DNA結合蛋白，核內(nèi)的HMGB1參與基因調節(jié)和修復等復雜作用。炎癥狀態(tài)下，HMGB1可以由壞死的細胞被動釋放，受刺激的單核/巨噬細胞等也可以主動分泌HMGB
