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1、丙酮酸乙酯的抗炎作用研究進展【關(guān)鍵詞】丙酮酸乙酯關(guān)鍵詞丙酮酸乙酯;抗炎;抗氧化;活性氧炎癥是一種復(fù)雜的病理過程。機體發(fā)生炎癥時，眾多的細胞因子表達增強，互相作用，互相調(diào)節(jié)，共同參與調(diào)節(jié)機體的病理生理過程。丙酮酸乙酯（EP）是一種化工原料，常被作為食品添加劑使用。近年來它的抗炎作用已逐漸被證實。經(jīng)過大量的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸乙酯不僅對感染引起的炎癥反應(yīng)（如膿毒癥、內(nèi)毒素血癥）和非感染性炎癥（如急性胰腺炎）具有抗炎作用，并且在休克、缺血-再灌注損傷中具有抑制炎癥因子的表達、保護臟器的功能。本文綜述了丙酮酸乙酯的抗炎作用有關(guān)研究進展。1丙酮
2、酸乙酯的結(jié)構(gòu)及理化特性丙酮酸乙酯是穩(wěn)定的親脂性的丙酮酸酯化物，其分子式為CH3COCOOCH2-CH3。由于其特殊的分子結(jié)構(gòu)，對丙酮酸乙酯的抗炎作用研究最初緣于對丙酮酸抗氧化作用的研究。丙酮酸是機體能量代謝的主要中間產(chǎn)物，當機體氧供應(yīng)充足時丙酮酸在線粒體內(nèi)氧化為乙酰輔酶A，維持三羧酸循環(huán);當氧供應(yīng)不足時在乳酸脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)化為乳酸，為機體供能［1］。Holleman等最初研究發(fā)現(xiàn)丙酮酸具有抗氧化作用［2］，可以減少氧自由基的產(chǎn)生，是有效的活性氧清除劑。但Motgomery等［3］發(fā)現(xiàn)丙酮酸水溶液不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生環(huán)化反應(yīng)，其生成產(chǎn)物具有一
3、定的毒性，故其在臨床的應(yīng)用受到一定的限制。2001年，Sims等［4］研究發(fā)現(xiàn)林格氏丙酮酸乙酯溶液（REPS）較丙酮酸溶液更穩(wěn)定，而且無毒性。此后有關(guān)丙酮酸乙酯抗炎作用的研究倍受關(guān)注。2丙酮酸乙酯的抗炎作用2.1抗氧化作用由于丙酮酸乙酯的α-酮基具有抗氧化性能，無需酶的催化可降低H2O2的產(chǎn)生，因此是一種有效的抗氧化劑和活性氧（ROS）清除劑［5，6］。研究發(fā)現(xiàn)丙酮酸乙酯可以清除OH-、NO［7，8］?；钚匝酰≧OS）是生物體內(nèi)產(chǎn)生的超氧陰離子（O2ˉ）、過氧化氫（H2O2）、羥自由基（HO-）、一氧化氮（NO）等活性含氧化合物的總稱。是
4、一類新發(fā)現(xiàn)的信號分子，參與神經(jīng)、內(nèi)分泌、循環(huán)、免疫等系統(tǒng)的調(diào)節(jié)［9］，其化學(xué)性質(zhì)活潑，容易引發(fā)氧化還原反應(yīng)，過量的活性氧可以引起細胞生物大分子的氧化損傷。一方面外源性的ROS（如在細胞的培養(yǎng)液中加入H2O2）可以觸發(fā)炎癥反應(yīng)，另一方面各種炎癥因子（如TNF）可刺激細胞釋放內(nèi)源性ROS產(chǎn)生［10，11，12，13］6。動物實驗發(fā)現(xiàn)在燒傷、膿毒癥、休克、心臟、肝臟、小腸及結(jié)腸的缺血-再灌注損傷、急性呼吸窘迫綜合癥、多器官功能不全時，機體產(chǎn)生大量的活性氧物質(zhì)，引起細胞功能紊亂，導(dǎo)致組織和器官的損傷。丙酮酸乙酯在上述病理狀態(tài)下發(fā)揮抗氧化作用及清除
5、活性氧物質(zhì)作用［7，14，15，16，17，18］。同時作為活性氧清除劑，丙酮酸乙酯還可以抑制由休克引起的腸系膜淋巴結(jié)細菌移位，抑制肝、腸黏膜的脂質(zhì)過氧化，改善腸黏膜的過高通透性，阻止腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。Yang等［16］通過將兩組小鼠一側(cè)股動脈放血（使平均動脈壓維持在30mmHg），2h后兩組小鼠分別從另一側(cè)股動脈輸入兩倍于失血量的林格乳酸鹽溶液（RLS）和含丙酮酸乙酯林格溶液（REPS）（平均動脈壓≥80mmHg）建立失血性休克/復(fù)蘇模型。發(fā)現(xiàn)REPS治療組較復(fù)蘇前腸黏膜結(jié)構(gòu)功能損傷得到修復(fù)，腸系膜淋巴結(jié)細菌移位受到抑制，肝腸黏膜
6、脂質(zhì)過氧化得以改善，肝細胞損傷明顯減輕，血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶有所降低，與RLS比較具有明顯的治療效果。另據(jù)Song，M.等［8］報道，丙酮酸乙酯可抑制由脂多糖（LPS）引起的鼠RAW264.7巨噬細胞的ROS釋放及脂質(zhì)過氧化，進一步證實了丙酮酸乙酯是有效的活性氧清除劑。 2.2抗炎癥介質(zhì)作用膿毒癥時機體免疫系統(tǒng)激活，引發(fā)“細胞因子風(fēng)暴”（cytokinestorm），由巨噬細胞、中性粒細胞釋放早期前炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-r等，而TNF-α、IL-1β、IFN-r可誘導(dǎo)iNOsmRNA的表達，使細胞釋放NO增多，NO
7、可使炎癥介質(zhì)的生物活性增強。Sappington，PL等［19］報道，將人腸上皮樣單層細胞Caco-2的培養(yǎng)液中加入含IL-1β、IFN-r、TNF-α的混合溶液，發(fā)現(xiàn)可以使其通透性增高，并可誘發(fā)iNOSmRNA的表達，而加入EP能抑制iNOSmRNA的表達，可使其通透性降低。LPS和器官缺血-再灌注損傷均可激活炎癥基因的表達，丙酮酸乙酯可以減少TNF-α和IL-6的表達，減輕炎癥反應(yīng)和缺血-再灌注引起的器官損傷。高遷移率族蛋白B-1（HMGB1）是最近研究新發(fā)現(xiàn)的一種重要的晚期炎癥介質(zhì)［20］，在膿毒癥、內(nèi)毒素血癥等炎癥反應(yīng)的細胞因子網(wǎng)
8、絡(luò)中具有核心作用。HMGB-1是一種DNA結(jié)合蛋白，核內(nèi)的HMGB1參與基因調(diào)節(jié)和修復(fù)等復(fù)雜作用。炎癥狀態(tài)下，HMGB1可以由壞死的細胞被動釋放，受刺激的單核/巨噬細胞等也可以主動分泌HMGB
