細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控研究進(jìn)展

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1、第18卷第5期2001年10月杭州師范學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)JournalofHangzhouTeachersCollege(NaturalScience)Vol.18No.5Oct.2001文章編號(hào):1008-9403(2001)05-0045-05細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控研究進(jìn)展遲萬(wàn)好1,曹明富2,朱睦元1(1.浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,杭州310012;2.杭州師范學(xué)院生物系,杭州310036)摘　要:細(xì)胞凋亡的調(diào)控是細(xì)胞生理死亡和腫瘤等疾病發(fā)生的重要機(jī)制。分別對(duì)線蟲和哺乳類動(dòng)物細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,闡

2、述了bcl22基因家族、c2myc基因、p53基因、白細(xì)胞介素Ⅰβ轉(zhuǎn)化酶基因家族、Fas/FasL基因?qū)?xì)胞凋亡的調(diào)控作用。關(guān)鍵詞:細(xì)胞凋亡;基因調(diào)控;程序性細(xì)胞死亡中圖分類號(hào):Q344+·14　　　　　文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A細(xì)胞的死亡同細(xì)胞的增殖、分化一樣,對(duì)機(jī)體發(fā)育和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要意義。細(xì)胞凋亡(apop2tosis)又稱程序性細(xì)胞死亡(programmedcelldeath,PCD),是有別于壞死(necrosis)等的細(xì)胞死亡,它是在基因調(diào)控下的細(xì)胞自我消亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡在胚胎發(fā)育、新舊細(xì)胞更替、免疫反應(yīng)終

3、止、腫瘤發(fā)生和自發(fā)抑制以及許多免疫性、神經(jīng)退行性疾病和衰老等方面發(fā)揮重要作用,因此對(duì)凋亡的研究成了當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)研究的新熱點(diǎn)之一。本文綜述了線蟲和哺乳動(dòng)物中細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控的研究進(jìn)展。1　線蟲細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控有關(guān)細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控資料,最早和最完整的是來(lái)自于對(duì)一種線蟲(caenorhabditiselegans,CE)體細(xì) 胞凋亡的研究。分析表明在線蟲中參與凋亡的基因有十多個(gè),其中ced23(ced,celldeathabnormal23)和ced24基因是細(xì)胞凋亡所必需,它們的指令使細(xì)胞有程序有步驟的凋亡,被稱

4、為“殺手基因”(killergene),而 ced29基因則是具有抑制凋亡的作用。那么,CED23、CED24和CED29究竟是怎樣調(diào)控線蟲細(xì)胞的凋亡呢? Hengartner提出了線蟲凋亡信號(hào)分子模型,并將CED23、CED24和CED29形成的三元復(fù)合物命名為凋亡體 (apoptosome)[1],CED29與CED23、CED24結(jié)合形成凋亡體,并控制細(xì)胞的生與死。當(dāng)細(xì)胞接受凋亡信號(hào)時(shí), CED29與CED24結(jié)合,使之保持失活狀態(tài),阻止下游的CED23前體加工活化和細(xì)胞凋亡。一旦接受了凋亡 信號(hào),凋亡體解體

5、,CED24發(fā)生寡聚化從而促進(jìn)CED23分子局部濃聚,通過(guò)鄰近效應(yīng)啟動(dòng)CED23自身加工 活化,CED23和CED24之間的結(jié)合可能是通過(guò)CED24的氨基末端和CED23前體結(jié)構(gòu)中共有保守的CARD (caspaserecruitmentdomainmotif)結(jié)構(gòu)域之間親同源性結(jié)合發(fā)生作用。CED24除了通過(guò)啟動(dòng)CED23的活化 將上游的凋亡信號(hào)傳遞給CED23外,它也接受CED29抑制細(xì)胞凋亡的信號(hào)。利用酵母雙雜交系統(tǒng)篩選線 蟲cDNA文庫(kù)發(fā)現(xiàn)CED29可以與CED24特異結(jié)合,其結(jié)合阻礙了CED24的寡聚化從

6、而抑制CED23的活化,收稿日期:2001202221基金項(xiàng)目:浙江省自然科學(xué)基金資料助項(xiàng)目(398505)作者簡(jiǎn)介:遲萬(wàn)好(1978-),女,山東人,杭州師范學(xué)院與浙江大學(xué)生命科學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生。專業(yè)方向:遺傳學(xué)、分子生物學(xué)。46杭　州　師　范　學(xué)　院　學(xué)　報(bào)2001年　最終抑制凋亡。線蟲細(xì)胞凋亡通路的闡明有助于更好地理解哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路。2　哺乳類動(dòng)物細(xì)胞凋亡相關(guān)基因及調(diào)控細(xì)胞凋亡的機(jī)制高度保守,在c.Elegans中發(fā)現(xiàn)的CED23基因與哺乳動(dòng)物中的Interleukin21β轉(zhuǎn)換酶 (ICE

7、)有著高度的同源性。CED29基因與人的Bcl22家族也有一定的同源性,高效表達(dá)的人的Bcl22能夠阻 止線蟲細(xì)胞的凋亡。在高等動(dòng)物中與凋亡有關(guān)的基因還有c2myc基因、白細(xì)胞介素Ⅰβ轉(zhuǎn)化酶基因家族、p53基因、Fas/FasL基因等。2.1　bcl22基因家族原癌基因bcl22(B2celllymphoma/leulemia22)是在濾泡狀B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的,與線蟲的ced29基因有 23%的同源性。將bcl22基因轉(zhuǎn)移到小鼠細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)其蛋白BCL22的生理功能主要是阻遏細(xì)胞凋亡,延長(zhǎng)細(xì)胞壽命,故將其稱為凋亡抑

8、制基因。bcl22的表達(dá)產(chǎn)物(BCL22)位于線粒體內(nèi)膜、核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。不同亞細(xì)胞定位的BCL22在不同的 細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑中發(fā)揮作用。線粒體膜上的BCL22通過(guò)控制線粒體的膜電位、調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性 等過(guò)程來(lái)抑制凋亡。電鏡研究顯示,BCL22不是隨機(jī)地在核膜中分布,而是與核微孔復(fù)合物相連,可能在 核的運(yùn)輸、核微孔復(fù)合物的形成和核膜的維持方面起重要作用