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1、時(shí)辰對(duì)芬太尼鎮(zhèn)痛ED50的影響：李維維溫州劉子琳戴啟雪戴體俊徐莉春【摘要】目的探討時(shí)辰對(duì)芬太尼鎮(zhèn)痛半數(shù)有效量（ED50）的影響。方法小鼠45只，根據(jù)其基礎(chǔ)痛閾隨機(jī)分為A組(6：00)、B組(14：00)和C組(22：00)3組，每組15只，用甩尾實(shí)驗(yàn)和序貫法測定、比較各組芬太尼的鎮(zhèn)痛ED50。結(jié)果A組、B組和C組的ED50分別為0.0292、0.0203和0.0167mg/kg，C組顯著小于A組（P<0.05）。結(jié)論芬太尼鎮(zhèn)痛ED50有時(shí)辰依賴性?！娟P(guān)鍵詞】時(shí)辰藥理學(xué)；芬太尼；鎮(zhèn)痛；ED50芬太尼
2、（fentanyl）是臨床常用的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，適用于麻醉前、中、后的鎮(zhèn)痛，不良反應(yīng)少，成癮性較嗎啡、哌替啶輕，是目前復(fù)合全麻中的常用藥物。時(shí)辰藥理學(xué)(chronopharmacology)是研究藥理作用節(jié)律問題的一門藥理學(xué)分支［1］。臨床用藥時(shí)若能依據(jù)人體的生物節(jié)律和藥物作用的時(shí)辰節(jié)律來選擇最佳給藥時(shí)間，確定給藥方案，既可提高療效，也可減少藥物用量，并最大限度地減少不良反應(yīng)。時(shí)辰對(duì)芬太尼鎮(zhèn)痛效果的影響尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用甩尾實(shí)驗(yàn)（tailimmersiontest）和序慣法初步探討了時(shí)辰對(duì)芬太尼鎮(zhèn)痛半數(shù)有
3、效量（ED50）的影響。1材料和方法1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2月齡昆明種小鼠45只，清潔級(jí)，18～22g，雌雄不拘，由徐州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。1.2實(shí)驗(yàn)藥品枸櫞酸芬太尼注射液，宜昌人福藥業(yè)有限公司提供（生產(chǎn)批號(hào)：051001）。1.3方法小鼠甩尾法實(shí)驗(yàn)［2］：鼠尾下部垂直浸入(48±0.5)℃恒溫水浴中，浸入長度為小鼠尾部的下1/3，以尾浸入水面至回縮出水面的時(shí)間——潛伏期(tailflicklatency，TFL)為測痛指標(biāo)。給藥前間隔5min連測2次，取平均值為基礎(chǔ)痛閾。腹腔注射不同劑量芬太尼，容積為0.
4、1ml/10g，給藥5min后測定TFL。為防止皮膚燙傷，浸水截止時(shí)間為30s。超過30s或低于6s剔除。復(fù)測TFL的間隔時(shí)間為不小于5min。1.4分組實(shí)驗(yàn)前2天使小鼠熟悉實(shí)驗(yàn)室環(huán)境，自由攝食飲水，挑選合格的45只小鼠，按其基礎(chǔ)痛閾將閾值相似的小鼠隨機(jī)分到A組(6：00)、B組(14：00)和C組(22：00)，每組15只，使3組平均基礎(chǔ)痛閾無顯著性差異。分別在每日6：00、14:00、22:00進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。1.5芬太尼小鼠鎮(zhèn)痛ED50測定采用序貫法［3］測定不同時(shí)辰芬太尼的鎮(zhèn)痛ED50［4］。將芬太尼
5、配成等比濃度。腹腔注射芬太尼后5min，將小鼠尾下部垂直浸入(48±0.5)℃恒溫水浴中，若小鼠痛閾提高50%為陽性反應(yīng);若小鼠痛閾提高不到50%，則為陰性反應(yīng)。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理按序貫法分別計(jì)算出各組的ED50值及95%可信區(qū)間。采用兩兩比較t檢驗(yàn)［3］，P<0.05認(rèn)為差異有顯著性。2結(jié)果芬太尼在6：00時(shí)、14：00時(shí)和22：00時(shí)的鎮(zhèn)痛ED50分別為0.0292、0.0203和0.0167mg/kg。6：00和22：00時(shí)鎮(zhèn)痛ED50的差異有顯著性(P<0.05)，而二者與14：00的
6、ED50差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明小鼠在不同時(shí)辰時(shí)，對(duì)芬太尼的鎮(zhèn)痛作用敏感度不同，22：00時(shí)最敏感(表1)。表1時(shí)辰對(duì)芬太尼鎮(zhèn)痛ED50的影響(序貫法，n=15，mg/kg)3討論本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芬太尼鎮(zhèn)痛ED50有時(shí)辰依賴性，C組芬太尼鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，A組最弱。時(shí)辰藥理學(xué)的研究結(jié)果表明，人體功能存在生物節(jié)律性，疾病和癥狀的表現(xiàn)在晝夜24h也非完全相同，機(jī)體對(duì)藥物的處置和反應(yīng)呈現(xiàn)一定的時(shí)間依賴性［5］。有研究表明，嗎啡的鎮(zhèn)痛作用在21：00時(shí)最強(qiáng)，15：00時(shí)最弱［6］，這與本實(shí)驗(yàn)結(jié)
7、果中的芬太尼22：00時(shí)作用最強(qiáng)是相似的。芬太尼和嗎啡均為阿片受體激動(dòng)劑，推測與阿片受體的活性和機(jī)體24h分泌內(nèi)啡肽的節(jié)律有關(guān)，且分泌的峰值在22：00～24：00附近［7］。這些是否是麻醉性鎮(zhèn)痛藥的普遍規(guī)律，以及時(shí)辰對(duì)麻醉藥作用影響的機(jī)制均有待進(jìn)一步探討。臨床上若按最佳時(shí)間來使用藥物，既可提高藥效，又可減少用藥量和不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于種屬差異，小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一定適用于人，故僅有參考價(jià)值。因此在臨床用藥時(shí)不能機(jī)械套用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，還應(yīng)探索芬太尼對(duì)人體鎮(zhèn)痛作用的時(shí)辰藥理學(xué)。【
