端粒酶在腫瘤診斷中的應(yīng)用

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1、端粒酶在腫瘤診斷中的應(yīng)用【摘要】端粒酶(TR)是合成端粒重復(fù)序列的反轉(zhuǎn)錄DNA聚合酶，在許多腫瘤組織細(xì)胞中處于高度表達(dá)活性，而在正常組織細(xì)胞中卻沒有酶活性表達(dá)(除生殖和造血干細(xì)胞外)。它存在于腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，維持腫瘤細(xì)胞的高度增殖，對(duì)腫瘤細(xì)胞端粒的縮短起著非常重要的作用，TR表達(dá)水平的高低與腫瘤細(xì)胞侵襲、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。因此可作為早期診斷腫瘤的廣譜腫瘤標(biāo)志物?！娟P(guān)鍵詞】端粒酶；端粒酶活性；腫瘤；腫瘤診斷端粒酶(telomerase,TR)是使端粒延伸的反轉(zhuǎn)錄DNA合成酶，由RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核酸-蛋白質(zhì)復(fù)合物，以其RNA組分為模板，在TR逆轉(zhuǎn)錄

2、酶(TERT)作用下，以3’末端為引物，合成端粒重復(fù)序列。已證實(shí)TR存在于絕大部分正常人體細(xì)胞和良性腫瘤組織細(xì)胞中，其TR活性均為陰性(生殖細(xì)胞除外)。但在人體惡性腫瘤組織細(xì)胞中TR活性廣泛表達(dá)，且活性較高，在惡性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)率占80%～90%。TR不僅與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，而且在一些前侵襲性病變(如發(fā)育異常、原位癌)TR活性表達(dá)的頻率也很高，表明TR激活是腫瘤多步驟形成過程中的早期因素［1～2］。大量的研究結(jié)果證明TR在腫瘤細(xì)胞增值中起著重要的作用，因此可作為惡性腫瘤重要的標(biāo)志物之一［3］。在臨床上以TR活性水平作為腫瘤診斷的生物標(biāo)志物和腫瘤化療指

3、標(biāo)及預(yù)后已越來越受到關(guān)注，現(xiàn)綜述如下?！　。盩R與腫瘤的關(guān)系惡性腫瘤細(xì)胞可大量表達(dá)TR，維持染色體的端粒從而穩(wěn)定著細(xì)胞的復(fù)制循環(huán)。人類腫瘤及腫瘤細(xì)胞系研究表明TR活性對(duì)于永生性腫瘤細(xì)胞生長起到關(guān)鍵作用。在18種腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)體系中，100株永生細(xì)胞系有98株表達(dá)TR活性［1］。TR在人體腫瘤中的表達(dá)是在卵巢癌中首次得到證實(shí)，繼而約在多種人類腫瘤的約85%樣本中發(fā)現(xiàn)，例如乳腺癌(93%)、原發(fā)性肺癌(80%)、胃癌(85%)、腦癌(66%～94%)、血液腫瘤(67%～100%)和子宮內(nèi)膜癌(95%)等。正常體細(xì)胞大多未見TR活性，僅胚胎細(xì)胞、男性生殖性細(xì)胞、造血干

4、細(xì)胞有表達(dá)。因此對(duì)組織或細(xì)胞內(nèi)的TR活性檢測(cè)及其意義已日益受到腫瘤臨床的高度重視，對(duì)于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)及診斷和作為腫瘤的放療和化療指標(biāo)都有著十分重要的意義。近期國內(nèi)外學(xué)者用TR抗原沖擊樹突狀細(xì)胞(dendriticcell,DCs)用于腫瘤免疫治療已取得初步成功［4～6］，有望為腫瘤的治療提供新的手段?！　?TR活性檢測(cè)在腫瘤診斷中的應(yīng)用　　2.1TR在肝臟腫瘤和膀胱癌診斷中的應(yīng)用　　對(duì)TR大量的研究結(jié)果表明在腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到較高水平活性TR，而在激活是多數(shù)惡性腫瘤發(fā)生的先決條件之一，證實(shí)TR在惡性腫瘤組織及相關(guān)脫落細(xì)胞中檢出率很高，因此可作為腫瘤早期診斷的標(biāo)志

5、物。在慢性肝病和肝腫瘤中TR的表達(dá)程度的研究中，TR的表達(dá)活性在肝癌的發(fā)展中起決定性的作用，其表達(dá)活性在慢性肝病和肝癌患者分別是55%的弱陽性和85%的強(qiáng)陽性［7］。Nouso等［8］在對(duì)10例肝癌患者肝組織針取活檢標(biāo)本中進(jìn)行TR活性檢測(cè),結(jié)果TR陽性率為80%(8/10),和手術(shù)標(biāo)本組織中TR陽性率87%(20/23)比較差異無顯著性。表明檢測(cè)針取活檢組織中TR活性可作為肝癌的早期診斷。Kinoshita等［9］比較了TR活性檢測(cè)和癌細(xì)胞脫落細(xì)胞學(xué)檢查在腫瘤診斷的應(yīng)用中，結(jié)果為腫瘤組織樣品中、膀胱沖洗液、隨意尿液中TR檢出率分別為98%(41/42)、84%

6、(36/43)、55%(23/42)。而45例膀胱癌尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查僅42%檢出癌細(xì)胞，無腫瘤患者的膀胱沖洗液未檢出TR。Ⅰ級(jí)腫瘤患者的尿液和沖洗液脫落細(xì)胞TR檢出率為75%(9/12)，Ⅱ級(jí)為96%(27/28)；而細(xì)胞學(xué)檢出癌細(xì)胞率Ⅰ級(jí)為8%(1/12)；Ⅱ級(jí)為46%(13/28)。結(jié)果表明TR活性檢測(cè)癌癥的敏感性顯著高于細(xì)胞學(xué)檢查，對(duì)膀胱癌的早期診斷和預(yù)后有著十分重要的作用?！　?.2TR在婦科惡性腫瘤和前列腺癌診斷中的應(yīng)用　　在140例外科切除的乳腺患者中有93%患者檢測(cè)到TR活性的表達(dá)，在乳腺癌Ⅰ期患者中有68%表達(dá)TR活性；在腫塊<20mm的

7、患者中73%的患者組織內(nèi)有TR活性表達(dá)；81%的淋巴結(jié)TR檢測(cè)結(jié)果是陰性的腫瘤患者中，后期有95%的患者乳腺組織中出現(xiàn)TR的表達(dá)［10］。另項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在多種婦科惡性腫瘤TR陽性率達(dá)95%以上，而在正常對(duì)照組織或良性婦科腫瘤中均為陰性［11］。Hess［12］等研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤患者的腹水、胸腔積液、盆腔沖洗液、支氣管沖洗液、尿液或膀胱沖洗液中均發(fā)現(xiàn)TR活性。最近報(bào)道對(duì)50例婦科惡性腫瘤腹腔液癌細(xì)胞TR活性檢測(cè)總陽性率為74%(34/50)，而細(xì)胞學(xué)檢查總陽性率僅為46%(23/50)，兩者差異有顯著性，結(jié)果表明TR活性檢測(cè)比細(xì)胞查更為敏感，尤其是細(xì)胞學(xué)檢查陰性的病

8、例［13］。同年另項(xiàng)研究結(jié)果表明,在4