血管內(nèi)皮祖細(xì)胞與血管新生的研究進(jìn)展

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1、血管內(nèi)皮祖細(xì)胞與血管新生的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】血管內(nèi)皮祖細(xì)胞；血管新生　　血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelialprogenitorcells，EPCs)是一類能分化為成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，不僅參與人胚胎血管生成，同時也參與出生后血管新生和內(nèi)皮損傷后的修復(fù)過程。大量的研究顯示，動員和移植的EPCs可提高缺血組織的血管新生能力，促進(jìn)損傷血管的修復(fù)和再內(nèi)皮化，這為治療以壞死性血管炎為主要病理改變的一類疾病帶來了新的希望。因此EPCs已成為目前的研究熱點(diǎn)之一，本文就血管內(nèi)皮祖細(xì)胞與血管新生的關(guān)系及其在治療性血管新生中應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。　　1內(nèi)皮祖細(xì)胞的來源　　內(nèi)皮祖

2、細(xì)胞（EPCs）是近年來研究較多的一類細(xì)胞。1997年Asahara等〔1〕首次從成人外周血單個核細(xì)胞中分離得至CD34+細(xì)胞，因其在體外可向內(nèi)皮表型細(xì)胞分化，表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物并且參與血管形成，故將此命名為EPCs。EPCs也叫成血管細(xì)胞，是一種多能干細(xì)胞，能循環(huán)、增殖并分化為成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，缺乏成熟內(nèi)皮細(xì)胞的特征性表型，不能形成管腔樣結(jié)構(gòu)。EPCs起源于胚外中胚層卵黃囊血島，由位于血島外層的造血/成血管細(xì)胞（又稱原血干細(xì)胞，是造血干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞的共同起源）分化發(fā)育而來。目前，許多研究證明，EPCs在成人外周血，人臍帶靜脈血和骨髓中均有分布，且人外周血

3、、臍帶血的EPCs均來自于骨髓。EPCS的來源還有多潛能成體祖細(xì)胞(multipotentadultprogenitorcells，MAPCs)、骨骼肌〔2〕。Lin等〔3〕發(fā)現(xiàn)骨髓來源的EPCs增殖能力明顯高于成熟循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞，兩者體外擴(kuò)增能力之比為50:1。在骨髓內(nèi)EPCs與造血干細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間存在著密切聯(lián)系，造血干細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞可影響EPCs的發(fā)育、增殖、動員和遷移。Murahara等〔4〕用免疫磁珠分離法從臍血中成功地分離出EPCs，這些細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)可以攝取as-LDL，釋放NO，表達(dá)VE-cadherin、CD31和v-CSF)、白細(xì)胞介素-1(in

4、terleukin-1，IL-1)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromacellderivationfactor-1，SDF-1)；藥物和激素：他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、雌激素等；機(jī)體某些生理或病理狀態(tài)：組織缺血、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死時外周血中EPCs迅速增加。Satoh等〔11〕在低氧5周的大鼠中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物通過抑制SDF-la/CXCR4和ICAM-1/CDl8途徑減少骨髓來源的EPCs的動員及歸巢。不少文獻(xiàn)己證實(shí)，EPCs在VEGF或缺血刺激下確可分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞，它在體內(nèi)具有明顯的內(nèi)皮修復(fù)和促血管新生作用〔12〕。Urao等〔13〕證實(shí)EPO可誘

5、導(dǎo)EPCsAkt/eNOS磷酸化和NO合成，增加EPCs的動員而抑制損傷動脈的內(nèi)膜增生。此外，體育鍛煉〔14〕和磁場〔15〕也可以使外周循環(huán)中EPCs的數(shù)量增加。相反，在糖尿病、吸煙、高脂血癥、老齡化、冠心病〔16〕等狀態(tài)下，外周血中EPCs的數(shù)量減少，EPCs的分化、遷移、黏附及形成血管能力也顯著下降?！　?EPCs與血管新生　　血管新生(neovasculorization)包括兩個基本過程：即血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管生成(angiogesis)。血管發(fā)生是指內(nèi)皮前體細(xì)胞，即成血管細(xì)胞分化成內(nèi)皮細(xì)胞從頭形成原始血管網(wǎng)的過程。血管生成是指從已存在

6、的血管長出新毛細(xì)血管的過程。胚胎時期機(jī)體通過血管發(fā)生和血管生成兩個過程形成新血管，成年后新血管生成起先被認(rèn)為是由血管生成的機(jī)制所構(gòu)成，由預(yù)先存在的內(nèi)皮祖細(xì)胞增生和遷移所控制，但通過對外周血EPCs的觀察和研究，人們對于生后新血管生成的理解有了新的認(rèn)識，即不僅存在血管生成，也包括血管發(fā)生。實(shí)際上，在組織因供血障礙導(dǎo)致缺血缺氧的情況下，上述不同類型的血管新生都有可能發(fā)生，但可能以某種形式為主。這一理論，已在臨床中得到證實(shí)，將自體干細(xì)胞植入缺血的肢體，可促進(jìn)局部血管生成?！　⊙ǖ臋C(jī)化和再通過程是個動態(tài)而復(fù)雜的過程，由其微環(huán)境決定。近年來發(fā)現(xiàn)EPCs在這個過程中發(fā)揮著很大的作

7、用，Striring等〔17〕用一個不可滲透膜把栓子和血管壁隔開，栓子中的裂隙同樣有內(nèi)皮細(xì)胞貼附，機(jī)化同樣會發(fā)生。從而說明血栓的再通中，內(nèi)皮細(xì)胞不僅僅是從自血管壁上遷移而來，可能還來自循環(huán)血液中的EPCs?！　PCs通過下列可能的機(jī)制參與新生血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞更新。(1)整合(incorporation)機(jī)制：研究表明〔18-19〕將體外標(biāo)記的EPCs移植到缺血或血管內(nèi)膜剝離動物模型后，可在缺血組織新生血管壁內(nèi)或再生的血管內(nèi)皮層檢測到標(biāo)記物及CD34雙陽性細(xì)胞。加上上述細(xì)胞在血管生成的培養(yǎng)條件下，具有向內(nèi)皮細(xì)胞定向分化的能力。因此，人們