水楊酰腙類化合物的合成及其抗菌活性研究

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1、碩士學(xué)位論文題目水楊酰腙類化合物的合成及其抗菌活性研究StudyonSynthsisandAntibacterial英文題目ActivityofSalicylylhydrazoneDerivatives姓名葉婷君學(xué)號(hào)10920065所在學(xué)院醫(yī)學(xué)院導(dǎo)師姓名鄭錦鴻專業(yè)藥物化學(xué)入學(xué)日期2009年9月答辯日期2012年5月學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本論文是我個(gè)人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的工作研究及取得的研究成果。論文中除了特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，不包含其他人或其它機(jī)構(gòu)已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果。對(duì)本文的研究做出貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在論文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。作者簽名：日期：

2、年月日學(xué)位論文使用授權(quán)聲明本人授權(quán)汕頭大學(xué)保存本學(xué)位論文的電子和紙質(zhì)文檔，允許論文被查閱和借閱；學(xué)?？蓪⒈緦W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或其它復(fù)制手段保存和匯編論文；學(xué)校可以向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文并授權(quán)其保存、借閱或上網(wǎng)公布本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容。對(duì)于保密的論文，按照保密的有關(guān)規(guī)定和程序處理。作者簽名：導(dǎo)師簽名：日期：年月日日期：年月汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生學(xué)位論文摘要背景和目的：酰腙是一類具有優(yōu)良生物活性的配體,能與細(xì)胞內(nèi)的金屬離子形成穩(wěn)定的配合物，阻止由金屬離子催化的有害的酶促反應(yīng)，且代謝產(chǎn)物均為無毒或低毒。研究發(fā)現(xiàn)這類化合物有抗菌、抗癌、抗病

3、毒、抗炎、抗氧化和抗血小板等多方面活性。金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）不能被克拉維酸等常用絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，給臨床治療帶來很大困難，目前尚無可供臨床應(yīng)用的MBLs抑制劑。隨著抗生素的大量使用和濫用，細(xì)菌耐藥性的問題越來越嚴(yán)峻，開發(fā)出有效的金屬酶抑制劑迫在眉睫。本實(shí)驗(yàn)擬設(shè)計(jì)合成系列酰腙化合物，測(cè)定它們的MBLs活性抑制情況，探討該類化合物結(jié)構(gòu)和抑制MBLs活性的構(gòu)效關(guān)系，并篩選出活性較好的化合物和抗生素聯(lián)合用藥測(cè)試對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌（SMA）的抑制活性，探討其協(xié)同作用，以期尋找到有效低毒的MBLs抑制劑。方法：（1）水楊酰腙類化合物的合成：水楊酸經(jīng)酯化合成水楊酸乙酯，接著與水合肼發(fā)生

4、肼解反應(yīng)生成水楊酰肼，最后與醛或酮縮合成水楊酰腙；（2）抗金黃色葡萄球菌和大腸桿菌活性：分別以苯唑西林和頭孢噻肟鈉作為陽性對(duì)照藥，用微量肉湯稀釋法測(cè)得11個(gè)化合物的最低抑菌濃度（MIC）；（3）抗嗜麥芽窄食單胞菌(SMA)活性：從SMA提取L1型MBLs，以Nitrocefin作指示劑、Na2EDTA為陽性對(duì)照藥，測(cè)試11個(gè)化合物對(duì)L1型MBLs的抑制活性；聯(lián)合用藥：挑出活性好的幾個(gè)化合物，先用微量肉湯法測(cè)定它們單用時(shí)的MIC，再用棋盤稀釋法測(cè)試它們與頭孢他啶聯(lián)合用藥時(shí)對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的MIC，并計(jì)算部分抑菌濃度指數(shù)（FIC）；（4）抗結(jié)核桿菌活性：以SM、RFP、INH和EMB作為陽性對(duì)照

5、藥，BACTEC法藥敏實(shí)驗(yàn)。I汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生學(xué)位論文結(jié)果：1（1）合成：合成11個(gè)水楊酰腙類化合物，結(jié)果經(jīng)MS、H-NMR、IR確證，其中C、E、F、H和I5個(gè)化合物是新化合物，未見文獻(xiàn)報(bào)道；（2）抗菌：11個(gè)化合物對(duì)金葡菌標(biāo)準(zhǔn)菌株ATCC25923的MIC值大于64μg/mL，對(duì)金葡菌臨床菌株的的MIC值大于128μg/mL，對(duì)大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株ATCC25922的MIC值大于128μg/mL，對(duì)大腸桿菌臨床菌株的的MIC值大于128μg/mL；（3）抑酶結(jié)果：當(dāng)濃度為1.5mg/mL時(shí)，陽性對(duì)照藥的抑制率只有9.3%，而A、B、C、E和I的抑制率分別為37.92%、51.96%、3

6、7.92%、53.95%和44.24%。聯(lián)合用藥結(jié)果：B或I單用時(shí)的MIC值都是128μg/mL，32μg/mL的化合物B或I使嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)頭孢他啶的敏感性增高，F(xiàn)IC指數(shù)在0.312~0.375之間，與頭孢他啶有協(xié)同抗菌作用。（4）抗結(jié)核：化合物A和K對(duì)結(jié)核分支桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37RvATCC27294的MIC值為25μg/mL。結(jié)論：（1）合成：成功合成11個(gè)水楊酰腙類化合物，其中5個(gè)是新化合物；（2）抗菌：11個(gè)化合物對(duì)金葡菌和大腸桿菌基本沒有抑制活性；（3）抑酶：化合物B、E和I的抑酶活性最好，比Na2EDTA抑制活性強(qiáng)?；衔顱和I與頭孢他啶聯(lián)用有協(xié)同作用，能顯著降低頭孢他啶的MI

7、C；（4）抗結(jié)核：化合物A和K有一定的抗結(jié)核桿菌活性。關(guān)鍵詞：水楊酰腙；合成；金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；抗菌活性II汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生學(xué)位論文AbstractBackgroudandObjective:Acylhydrazoneschiffbasecompoundisatypeofpharmaceuticalligandwithgoodbiologicalactivity,formingast