水楊酰腙類化合物的合成及其抗菌活性研究

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1、碩士學位論文題目水楊酰腙類化合物的合成及其抗菌活性研究StudyonSynthsisandAntibacterial英文題目ActivityofSalicylylhydrazoneDerivatives姓名葉婷君學號10920065所在學院醫(yī)學院導師姓名鄭錦鴻專業(yè)藥物化學入學日期2009年9月答辯日期2012年5月學位論文原創(chuàng)性聲明本論文是我個人在導師指導下進行的工作研究及取得的研究成果。論文中除了特別加以標注和致謝的地方外，不包含其他人或其它機構已經發(fā)表或撰寫過的研究成果。對本文的研究做出貢獻的個人和集體，均已在論文中以明確方式標明。本人完全意識到本聲明的法律責任由本人承擔。作者簽名：日期：

2、年月日學位論文使用授權聲明本人授權汕頭大學保存本學位論文的電子和紙質文檔，允許論文被查閱和借閱；學?？蓪⒈緦W位論文的全部或部分內容編入有關數(shù)據(jù)庫進行檢索，可以采用影印、縮印或其它復制手段保存和匯編論文；學校可以向國家有關部門或機構送交論文并授權其保存、借閱或上網公布本學位論文的全部或部分內容。對于保密的論文，按照保密的有關規(guī)定和程序處理。作者簽名：導師簽名：日期：年月日日期：年月汕頭大學醫(yī)學院碩士研究生學位論文摘要背景和目的：酰腙是一類具有優(yōu)良生物活性的配體,能與細胞內的金屬離子形成穩(wěn)定的配合物，阻止由金屬離子催化的有害的酶促反應，且代謝產物均為無毒或低毒。研究發(fā)現(xiàn)這類化合物有抗菌、抗癌、抗病

3、毒、抗炎、抗氧化和抗血小板等多方面活性。金屬β-內酰胺酶（MBLs）不能被克拉維酸等常用絲氨酸β-內酰胺酶抑制劑所抑制，給臨床治療帶來很大困難，目前尚無可供臨床應用的MBLs抑制劑。隨著抗生素的大量使用和濫用，細菌耐藥性的問題越來越嚴峻，開發(fā)出有效的金屬酶抑制劑迫在眉睫。本實驗擬設計合成系列酰腙化合物，測定它們的MBLs活性抑制情況，探討該類化合物結構和抑制MBLs活性的構效關系，并篩選出活性較好的化合物和抗生素聯(lián)合用藥測試對嗜麥芽窄食單胞菌（SMA）的抑制活性，探討其協(xié)同作用，以期尋找到有效低毒的MBLs抑制劑。方法：（1）水楊酰腙類化合物的合成：水楊酸經酯化合成水楊酸乙酯，接著與水合肼發(fā)生

4、肼解反應生成水楊酰肼，最后與醛或酮縮合成水楊酰腙；（2）抗金黃色葡萄球菌和大腸桿菌活性：分別以苯唑西林和頭孢噻肟鈉作為陽性對照藥，用微量肉湯稀釋法測得11個化合物的最低抑菌濃度（MIC）；（3）抗嗜麥芽窄食單胞菌(SMA)活性：從SMA提取L1型MBLs，以Nitrocefin作指示劑、Na2EDTA為陽性對照藥，測試11個化合物對L1型MBLs的抑制活性；聯(lián)合用藥：挑出活性好的幾個化合物，先用微量肉湯法測定它們單用時的MIC，再用棋盤稀釋法測試它們與頭孢他啶聯(lián)合用藥時對嗜麥芽窄食單胞菌的MIC，并計算部分抑菌濃度指數(shù)（FIC）；（4）抗結核桿菌活性：以SM、RFP、INH和EMB作為陽性對照

5、藥，BACTEC法藥敏實驗。I汕頭大學醫(yī)學院碩士研究生學位論文結果：1（1）合成：合成11個水楊酰腙類化合物，結果經MS、H-NMR、IR確證，其中C、E、F、H和I5個化合物是新化合物，未見文獻報道；（2）抗菌：11個化合物對金葡菌標準菌株ATCC25923的MIC值大于64μg/mL，對金葡菌臨床菌株的的MIC值大于128μg/mL，對大腸桿菌標準菌株ATCC25922的MIC值大于128μg/mL，對大腸桿菌臨床菌株的的MIC值大于128μg/mL；（3）抑酶結果：當濃度為1.5mg/mL時，陽性對照藥的抑制率只有9.3%，而A、B、C、E和I的抑制率分別為37.92%、51.96%、3

6、7.92%、53.95%和44.24%。聯(lián)合用藥結果：B或I單用時的MIC值都是128μg/mL，32μg/mL的化合物B或I使嗜麥芽窄食單胞菌對頭孢他啶的敏感性增高，F(xiàn)IC指數(shù)在0.312~0.375之間，與頭孢他啶有協(xié)同抗菌作用。（4）抗結核：化合物A和K對結核分支桿菌標準株H37RvATCC27294的MIC值為25μg/mL。結論：（1）合成：成功合成11個水楊酰腙類化合物，其中5個是新化合物；（2）抗菌：11個化合物對金葡菌和大腸桿菌基本沒有抑制活性；（3）抑酶：化合物B、E和I的抑酶活性最好，比Na2EDTA抑制活性強?；衔顱和I與頭孢他啶聯(lián)用有協(xié)同作用，能顯著降低頭孢他啶的MI

7、C；（4）抗結核：化合物A和K有一定的抗結核桿菌活性。關鍵詞：水楊酰腙；合成；金屬β-內酰胺酶抑制劑；抗菌活性II汕頭大學醫(yī)學院碩士研究生學位論文AbstractBackgroudandObjective:Acylhydrazoneschiffbasecompoundisatypeofpharmaceuticalligandwithgoodbiologicalactivity,formingast