《腫瘤分子流行病學》ppt課件

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1、第五講腫瘤分子流行病學molecularcancerepidemiology腫瘤分子流行病學是應用流行病學方法研究腫瘤標志物在高危人群和癌癥患者中的分布和影響因素，對機體致癌物質(zhì)暴露、生物學效應以及個體遺傳易感性進行測量和評價。腫瘤分子流行病學作為腫瘤流行病學的重要分支，為腫瘤研究提供了新的重要手段和契機，大大增強了應用流行病學方法開展腫瘤危險性評價、篩查和診治手段選擇、預后評估、預防策略制定的能力。隨著蛋白質(zhì)組學等新興學科的加入，腫瘤分子流行病學正在成為腫瘤學研究領域的重要研究手段之一。一、概述腫瘤分子流行病學采用流行病學研究方法，結(jié)合分子生物學等新興學

2、科的理論和技術平臺，通過對有代表性人群從接觸危險因素、癌前病變發(fā)展到腫瘤形成過程中一系列腫瘤標志物的研究，可以準確地測量“暴露”、生物學效應和遺傳易感性，探討腫瘤發(fā)生的機制。1982年，Perera、Weinstein提出“molecularcancerepidemiology”。一、概述腫瘤標志物是連接實驗室檢測和傳統(tǒng)流行病學研究的橋梁，通過對研究對象特定生物學標志物的定性或定量檢測，可以評估致癌物暴露和機體遺傳易感性的單獨或聯(lián)合作用。Bence-Jones蛋白是第一個被報道的腫瘤標志物（1845）。按照腫瘤標志物在從暴露到疾病連續(xù)過程中所處的不同階段可

3、以分為暴露標志、效應標志和易感性標志。二、腫瘤標志物的研究與應用原則質(zhì)量控制原則要重視腫瘤標志物的效度（靈敏度和特異度）和信度，保證腫瘤標志物真實反映暴露和疾病之間的統(tǒng)計學關聯(lián)。要注重樣品采集、貯存、處理等操作過程的標準化。不同實驗室之間可以有相互監(jiān)測，用嚴格的質(zhì)量控制系統(tǒng)來實現(xiàn)對腫瘤標志物價值的持續(xù)評估。二、腫瘤標志物的研究與應用原則循證醫(yī)學原則腫瘤分子流行病學對腫瘤標志物的研究應做到最佳證據(jù)、經(jīng)驗和研究對象意愿的最佳結(jié)合，用“最佳質(zhì)量證據(jù)”來指導腫瘤標志物的研究和應用。腫瘤標志物開發(fā)和評估的五階段原則(NCI)：第一，探索階段;第二，臨床試驗和驗證階段

4、;第三，回顧性/前瞻性的研究階段;第四，前瞻性的篩查階段;第五，前瞻性的隨機試驗階段。二、腫瘤標志物的研究與應用原則倫理學原則上世紀80年代后期，美國學者Beauchamp和Childress提出了生物醫(yī)學研究的四個倫理學原則：自主性、有益、無害、公平。1997年，聯(lián)合國教科文組織針對人類基因組和人權(quán)的全球宣言中特別強調(diào)了倫理學因素的重要性。在收集遺傳信息和建立大型數(shù)據(jù)庫時，要取得社會和研究對象對其研究目的和計劃的知情同意，切實保護每個捐獻者的個人利益。三、致癌物的暴露標志外暴露標志：移民流行病學的多項研究結(jié)果均揭示了環(huán)境因素在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中的重要

5、性。傳統(tǒng)意義上對外環(huán)境的調(diào)查或監(jiān)測只能對外暴露做出粗略的估計，難以真實反映人體的反應性，且存在較大的回憶偏倚和報告偏倚。三、致癌物的暴露標志內(nèi)暴露標志：充分考慮了致癌物質(zhì)在吸收、分布、代謝或排泄上的個體差異，并顯示出其在機體特定的組織或器官中的實際水平。如膳食營養(yǎng)狀況與腫瘤間關系的研究（高脂與大腸癌）；EB病毒、Hp與胃癌（淋巴上皮瘤樣癌）關系研究。三、致癌物的暴露標志生物有效暴露標志：這一類標志物主要是以DNA加成物或蛋白質(zhì)加成物的形式存在。在相同外暴露的前提下，樣品中加成物的水平可以反映研究對象代謝致癌物的能力以及吸收和分布的個體差異，能夠幫助確定體內(nèi)

6、致癌物代謝及DNA修復過程中各種酶基因多態(tài)性的影響。常用的加成物測定方法有：酶聯(lián)免疫吸附試驗，32P后標記技術，質(zhì)譜、色譜分析等。三、致癌物的暴露標志生物有效暴露標志：DNA加成物：苯并（a）芘-DNA加成物是人類發(fā)現(xiàn)的第一個致癌物質(zhì)的DNA加成物。DNA加成物與腫瘤關系研究最成熟的應該是AFTB1-N-鳥嘌吟加成物與肝癌發(fā)病關系的研究。乙烯基－DNA加成物是脂質(zhì)過氧化誘導DNA損傷的標志物。實例：O6-烷基-2’脫氧鳥嘌呤加成物（O6-MedG）70年代初，美國學者發(fā)現(xiàn)O6-MedG，并建立了單抗及放免技術。1985年，中科院利用這項技術進行了林縣食管癌

7、流行病學調(diào)查，找到了亞硝胺病因?qū)W說的證據(jù)。1986年，陸士新等學者完成了一項食管癌的病例對照研究和實驗性研究。國外學者隨后發(fā)現(xiàn)，O6-MedG的修復缺陷或受限可誘發(fā)點突變，使原癌基因激活而發(fā)生食管癌。三、致癌物的暴露標志生物有效暴露標志：蛋白質(zhì)加成物：多為致癌物及其衍生物與血紅蛋白或白蛋白共價結(jié)合而形成。如：4－ABP－Hb加成物與膀胱癌之間關系密切。四、致癌物的效應標志效應標志物主要反映機體接觸了致癌物質(zhì)之后所發(fā)生的多步驟的癌變過程中的某些事件。現(xiàn)有的效應標志物主要是基因毒性標志物，包括DNA缺失、點突變、DNA單鏈斷裂、染色體異常、癌基因激活等。四、致

8、癌物的效應標志染色體異常（CA）：CA是人群中應用最廣泛的早期生物