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1、細(xì)胞凋亡研究進(jìn)展古春博2014.09.01IMICONFIDENTIALIMICONFIDENTIAL2Outline3IMICONFIDENTIAL一、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)1.1抑癌基因p531.2原癌基因Bcl-21.3Fas抗原1.4c-myc1.5干擾素(IFN)1.6神經(jīng)酰胺1.7中藥誘導(dǎo)1.8氧自由基(ROS)二、細(xì)胞凋亡與腫瘤三、細(xì)胞凋亡與炎癥四、細(xì)胞凋亡與自身免疫疾病五、細(xì)胞凋亡檢測(cè)技術(shù)進(jìn)展一、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)IMICONFIDENTIAL41.1抑癌基因p53正常調(diào)節(jié)：異常調(diào)節(jié)：導(dǎo)致發(fā)育異?；蚰[瘤發(fā)生如果p53發(fā)生突變
2、，抑癌基因變成成癌基因。IMICONFIDENTIAL51.2原癌基因Bcl-2一、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)已闡明Bcl-2表達(dá)于：甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和大腸癌IMICONFIDENTIAL61.3Fas抗原一、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)Fas抗原分子在機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。Fas單克隆抗體或Fas配體（FasL）與Fas結(jié)合可以誘導(dǎo)Fas+細(xì)胞凋亡，故Fas又稱(chēng)為死亡分子。Fas信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制未名，但確信與T淋巴細(xì)胞分化調(diào)節(jié)、自身免疫病的發(fā)生、某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Fas抗原介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可被p53、Bcl-2等調(diào)節(jié)。
3、IMICONFIDENTIAL71.4c-myc一、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)已闡明c-myc高表達(dá)于：乳腺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌等c-myc調(diào)控細(xì)胞的對(duì)立作用關(guān)鍵：生長(zhǎng)因子存在與否存在：細(xì)胞大量分裂增殖缺乏：細(xì)胞進(jìn)入凋亡狀態(tài)IMICONFIDENTIAL81.5干擾素（IFN）干擾素是細(xì)胞因子中的一個(gè)家族，是一種糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤以及免疫調(diào)控等多種生物學(xué)功能。IFN-α：抑制慢性B淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡抑制Burkitt淋巴瘤細(xì)胞凋亡IFN-γ：抑制人中性粒細(xì)胞凋亡干擾素也能促進(jìn)某些細(xì)胞凋亡一、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)機(jī)理未完全闡明，可能是下列
4、幾點(diǎn)：①誘導(dǎo)蛋白激酶的激活：IFN-γ激活蛋白激酶C導(dǎo)致細(xì)胞凋亡②基因表達(dá)的改變：IFN-α下調(diào)非黑素瘤皮膚癌Bcl-2基因表達(dá)，抑制凋亡作用③改變跨膜信號(hào)：IFN-α誘導(dǎo)細(xì)胞膜跨膜受體Fas-R表達(dá)，而Fas-R/Fas配體系統(tǒng)介導(dǎo)細(xì)胞的跨膜凋亡信號(hào)傳遞，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。④磷酸化作用：IFN-β使胃癌細(xì)胞株TMK-1細(xì)胞中成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白磷酸化減弱，從而促進(jìn)該細(xì)胞凋亡。IMICONFIDENTIAL91.6神經(jīng)酰胺Niemann-pick病人成纖維細(xì)胞經(jīng)輻射后，細(xì)胞不發(fā)生凋亡；細(xì)胞轉(zhuǎn)入酸性神經(jīng)鞘磷脂酶（SMase，一種神經(jīng)
5、酰胺），細(xì)胞恢復(fù)對(duì)凋亡敏感性；酸性SMase基因敲除的小鼠全身輻射后，多個(gè)器官未發(fā)現(xiàn)典型的凋亡損傷。上述資料表明，神經(jīng)酰胺是細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要介質(zhì)。一、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)IMICONFIDENTIAL101.7中藥誘導(dǎo)清熱解毒類(lèi)中藥苦參堿：誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，可能與下調(diào)stat3、stat5，抑制JAK-STAT信號(hào)通路有關(guān)白花蛇舌草：誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，機(jī)制可能是激活p53、抑制Bcl-xL，影響細(xì)胞代謝半枝蓮：誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，機(jī)制可能是上調(diào)caspase-3、下調(diào)Bcl-2和Survivin蛋白表達(dá)。鴉膽子油乳：將細(xì)胞阻滯于G0-G1
6、期。青蒿素：青蒿素及其衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯殺傷作用，與下調(diào)Bcl-2有關(guān)。扶正祛邪類(lèi)中藥人參皂苷：抗腫瘤血管生成；抑制Pim-3(絲/蘇氨酸蛋白激酶家族)表達(dá)而阻滯細(xì)胞生長(zhǎng)。黃芪(qí)：將細(xì)胞周期阻滯于G1期，與上調(diào)Bax基因有關(guān)。活血化瘀類(lèi)中藥姜黃素：與Bax和Bcl-2無(wú)關(guān)，而與與抑制細(xì)胞中HIF-1α蛋白表達(dá)有關(guān)。莪術(shù)(ézhú)：抑制COX-2和VEGF表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。丹參酮：上調(diào)TGF-β1、COX-2及VEGF，上調(diào)p38、MAPK表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。利水消腫類(lèi)中藥紫杉醇：擾亂有絲分裂，使細(xì)胞阻滯于G2/M期
7、薏苡仁：主要與上調(diào)p53基因表達(dá)有關(guān)一、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)IMICONFIDENTIAL111.7中藥誘導(dǎo)以毒攻毒類(lèi)中藥As2O3：砒霜主要成分，長(zhǎng)期被認(rèn)為是一種致癌劑，抑制DNA和RNA合成，干擾細(xì)胞代謝，致染色體畸變。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)可抑制肝癌細(xì)胞，主要是啟動(dòng)Bcl基因、激活caspase酶、抑制端粒酶活性、上調(diào)p27kip1蛋白及下調(diào)Skp2和CDK2有關(guān)華蟾素：上調(diào)Bax表達(dá)有關(guān)斑蝥酸鈉：下調(diào)Survivin和激活caspase-3有關(guān)守宮、白藜蘆醇、吳茱萸堿、雷公藤、甘草黃酮也可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，但凋亡率不超過(guò)35%。一、細(xì)胞凋
8、亡的調(diào)節(jié)IMICONFIDENTIAL121.8活性氧(ROS)一、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)氧：參與產(chǎn)生ATP的氧化磷酸化反應(yīng)，維持生命所需的能量產(chǎn)生有害的氧自由基，造成細(xì)胞損傷并導(dǎo)致疾病和衰老。凋亡機(jī)制：①細(xì)胞異常時(shí)積累的ROS激活線(xiàn)粒體上非特異性的轉(zhuǎn)運(yùn)通道（PTP）開(kāi)
