細(xì)胞凋亡與腫瘤

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1、細(xì)胞凋亡與腫瘤1細(xì)胞凋亡的特征????細(xì)胞凋亡是細(xì)胞遵循其自身的程序，自己結(jié)束其生命，最后細(xì)胞裂解為若干凋亡小體(apoptoticbodies)而被吞噬細(xì)胞或鄰接細(xì)胞所吞噬。細(xì)胞凋亡與程序化細(xì)胞死亡(programmedcelldeath,PCD)大致相同，前者是形態(tài)學(xué)概念，后者是功能性概念.細(xì)胞凋亡最突出的特征是染色質(zhì)的有控降解，其內(nèi)切酶活性需要鈣(Ca2+)和鎂(Mg2+)離子參加，并受鋅(Zn2+)所抑制；另一特征是有新的蛋白質(zhì)合成.細(xì)胞首先收縮變圓，與鄰接細(xì)胞脫離，失去微絨毛，胞質(zhì)濃縮，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張呈泡狀，并與細(xì)胞膜融合，線粒體變化不大，核染色

2、質(zhì)致密度增高并凝集于核膜周邊，核仁裂解；繼而細(xì)胞內(nèi)陷將細(xì)胞自行分割為多個(gè)具有膜包裹的細(xì)胞凋亡小體。凋亡過程不發(fā)生溶酶體、線粒體及細(xì)胞膜破裂，沒有細(xì)胞內(nèi)涵物外泄，故不引起炎癥反應(yīng)和周圍組織的次級損傷。線粒體仍有跨膜電位，仍保留ATP依賴的溶酶體質(zhì)子泵。其生物化學(xué)反應(yīng)主要是細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列信號傳遞反應(yīng)。而細(xì)胞壞死首先是細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞外形發(fā)生不規(guī)則變化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，核染色質(zhì)不規(guī)則的移位，進(jìn)而線粒體及細(xì)胞核腫脹、溶酶體破壞；細(xì)胞膜破裂，胞質(zhì)外溢.壞死的細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，這種死亡過程常引起炎癥反應(yīng)。????2細(xì)胞凋亡的機(jī)制????自然界從低等生物到哺乳

3、動(dòng)物，乃至人體細(xì)胞均存在細(xì)胞凋亡.多數(shù)情況下，細(xì)胞凋亡需在特殊介導(dǎo)物或條件下誘導(dǎo)其產(chǎn)生。細(xì)胞凋亡是保證個(gè)體正常發(fā)育成熟和維持正常生理過程所必須。但如果細(xì)胞凋亡規(guī)律失常，則會(huì)給一切生物，包括人類造成很多嚴(yán)重的疾病。目前已發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的介導(dǎo)物有以下幾類：①激素及生長因子；②免疫細(xì)胞：如殺傷細(xì)胞可直接介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；③某些抗癌藥物、毒素、射線、高溫及某些化學(xué)物質(zhì)等均可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。????2.1細(xì)胞凋亡時(shí)的形態(tài)與功能細(xì)胞凋亡時(shí)可有多種改變。正在凋亡的細(xì)胞明顯皺縮，電鏡下呈細(xì)胞器正常，胞質(zhì)十分致密.胞質(zhì)膜皺縮，細(xì)胞破碎為凋亡小體。通過活化交聯(lián)酶類如谷氨酰胺

4、轉(zhuǎn)換酶，凋亡細(xì)胞加強(qiáng)了膜抗溶解的能力。細(xì)胞核皺縮，染色質(zhì)致密，萎縮成片，然后成為一個(gè)或多個(gè)致密小體，常伴有階梯狀DNA亞單位片段。這種現(xiàn)象不可能修復(fù)，結(jié)果是轉(zhuǎn)錄作用停止。????2.2細(xì)胞凋亡時(shí)某些生物化學(xué)及分子生物學(xué)的改變此領(lǐng)域涉及很多方面，有些尚未闡明，尚待深入研究。①染色質(zhì)降解及內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶活性增加，細(xì)胞凋亡時(shí)僅有核小體間DNA斷裂，組蛋白和其他核內(nèi)蛋白質(zhì)不降解，核基質(zhì)也無變化。②細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活核內(nèi)核酸內(nèi)切酶。不同介導(dǎo)物誘導(dǎo)其靶細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，通過質(zhì)膜上Ca2+通道或誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生不穩(wěn)定因子，使細(xì)胞外Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，或通過

5、Ca2+在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移，使胞質(zhì)鈣濃度升高，激活核內(nèi)核酸內(nèi)切酶，使核小體間DNA斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。③蛋白激酶A和酪氨酸蛋白酶參與細(xì)胞凋亡，而蛋白激酶C抑制細(xì)胞凋亡。目前研究認(rèn)為，細(xì)胞發(fā)生凋亡是通過細(xì)胞內(nèi)信號分子，激活蛋白激酶A、酪氨酸蛋白激酶或抑制蛋白激酶C，使核內(nèi)核酸內(nèi)切酶激活而實(shí)現(xiàn)的。④細(xì)胞凋亡過程中，有些基因表達(dá)增加，有些基因表達(dá)減少。在不同介導(dǎo)物誘導(dǎo)不同靶細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡時(shí)，細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞溶解基因、腫瘤抑制基因、原癌基因、p53等表達(dá)增加；某些細(xì)胞凋亡時(shí)，原癌基因C-myc,C-myb,C-ki-ras基因表達(dá)明顯減少。癌基因r-raf的表

6、達(dá)可抑制漿細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。⑤細(xì)胞凋亡過程中，有些需要RNA、蛋白質(zhì)合成，有些不需要RNA、蛋白質(zhì)合成，某些蛋白可抑制細(xì)胞凋亡。????細(xì)胞凋亡是主動(dòng)耗能過程。多聚酶ADP-核糖化可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。在不同靶細(xì)胞內(nèi)，ADP-核糖多聚化作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的生化機(jī)制不同。因此，外界的死亡信號是通過一系列信號傳導(dǎo)途徑被細(xì)胞接受，從而啟動(dòng)程序化死亡的。在細(xì)胞內(nèi)，死亡信號的傳導(dǎo)途徑同增殖信號傳導(dǎo)途徑相互交錯(cuò)，構(gòu)成了錯(cuò)綜復(fù)雜的信息傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞凋亡過程的每一步序都是通過不同的信號傳遞途徑而發(fā)揮作用。研究表明，程序化細(xì)胞死亡和多種胞內(nèi)信使及多種癌基因產(chǎn)物有關(guān)，反映了細(xì)胞死

7、亡和增殖的對立和統(tǒng)一。????2.3細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控按照基因性質(zhì)的劃分，可分為原癌基因、抑癌基因、病毒基因、生長因子及其抑制因子基因、細(xì)胞的受體基因和蛋白激酶基因等。如c-myc,ras,bel-2,bcl-2,p53,Rb,C-fos,Jum,bcr-abl等等。c-myc受調(diào)控細(xì)胞周期的主要基因，也是一種轉(zhuǎn)錄因子。有人認(rèn)為，c-myc的表達(dá)與必須的生長因子的存在(如IGF-1)，可給細(xì)胞帶來不同的情況：即生長停止-封閉的c-myc表達(dá)及生長因子缺乏及凋亡-表達(dá)c-myc，去掉生長因子等；bcl-2不僅能抑制去除細(xì)胞因子引起的細(xì)胞凋亡，也能

8、抑制其他幾種刺激誘發(fā)的凋亡，但不能抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的靶細(xì)胞的凋亡。目前已發(fā)現(xiàn)幾個(gè)與bcl-2同源