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1、第十章利尿藥及合成降血糖藥物 第一節(jié)口服降血糖藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系徐萍口服降血糖藥HypoglycemicDrugs促胰島素分泌劑：磺酰脲類增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類減少腸道吸收葡萄糖的藥物：?-葡萄糖苷酶抑制劑類以及改善糖尿病并發(fā)癥的藥物甲苯磺丁脲Tolbutamide4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺（N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide）甲苯磺丁脲Tolbu
2、tamideTolbutamide結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解。此性質(zhì)可被用于Tolbutamide的鑒定。甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對(duì)甲苯磺酰脲縮合來(lái)制備?；酋ｋ孱惤堤撬幗堤亲饔脵C(jī)制主要是刺激胰島素分泌磺酰脲類具有弱酸性，蛋白結(jié)合力較強(qiáng)，可與其他弱酸性藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位。因此在聯(lián)合用藥時(shí)要注意藥物間的這種相互作用。磺酰脲類口
3、服降糖藥具有苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)，不同藥物的苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基。第一代口服磺酰脲類降糖藥：Tolbutamide、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、醋磺己脲（Acetohexamide）、妥拉磺脲（Tolazamide）等。第二代磺酰脲類口服降糖藥：格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列齊特（Gliclazide）、格列波脲（Glibornuride）、格列喹酮（Gliquidone）等。格列苯脲GlibenclamideN-〔2-〔4-〔〔〔（環(huán)己
4、氨基）羰基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺Glibenclamide的水解Glibenclamide的合成Glibenclamide的代謝鹽酸二甲雙胍MetforminHydrochloride1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽（N,N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）具有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性，其pKa值為12.4。鹽酸二甲雙胍MetforminHydrochlorideMetformin吸收快，半衰期短（1.5~2.8小時(shí)
5、），很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部以原形由尿排出。因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。雙胍類的降糖機(jī)制主要是增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同時(shí)能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，改善胰島素抵抗。Metformin還具有降低血脂、血壓，控制體重的作用，成為肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病人的首選藥。近來(lái)，Metformin還用于多囊卵巢綜合征和非酒精性脂肪肝的
6、治療。MetforminHydrochloride的合成那格列奈Nateglinide（-）-N-（反式-4-異丙基環(huán)己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸為手性藥物，其R（-）體活性高出S（+）體100倍。Nateglinide的作用機(jī)理作為胰島素促分泌劑，Nateglinide有著區(qū)別于傳統(tǒng)胰島素促分泌劑的重要特點(diǎn)。Nateglinide對(duì)胰島SUR-1和K+-ATP通道的選擇性極高，從而對(duì)心血管的影響較小，安全性較高；Nateglinide對(duì)K+-ATP通道具有“快開(kāi)”和“快閉”作用，顯著較其他口服降糖藥
7、起效迅速，作用時(shí)間短，使胰島素的分泌達(dá)到模擬人體生理模式-餐時(shí)胰島素迅速升高，餐后及時(shí)回落到基礎(chǔ)分泌狀態(tài)，夜間低血糖少的要求，避免了促胰島素分泌的持續(xù)刺激而減輕?-細(xì)胞的負(fù)荷；Nateglinide對(duì)血糖水平更敏感，增強(qiáng)其在高血糖條件下的活性；對(duì)代謝抑制更具耐受力，在代謝受損時(shí)作用更強(qiáng)。反復(fù)應(yīng)用無(wú)去敏作用。因此Nateglinide被稱為“胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑”或“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”Nateglinide的合成Nateglinide的同型藥物馬來(lái)酸羅格列酮RosiglitazoneMaleate5-[[4
8、-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮馬來(lái)酸鹽胰島素增敏劑，適用于飲食管理和運(yùn)動(dòng)治療未能滿意控制血糖水平或?qū)ζ渌诜固悄虿∷幬锘蛞葝u素療效欠佳的2型糖尿病患者。Rosiglitazone的代謝Rosiglitazone的合成謝謝！
