抗egfr單克隆抗體治療腫瘤進(jìn)展論文

《抗egfr單克隆抗體治療腫瘤進(jìn)展論文》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、抗EGFR單克隆抗體治療腫瘤進(jìn)展論文王晶，孟志云，付守廷，竇桂芳【摘要】表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgroab,panitumumab和nimotuzomab）的藥代動(dòng)力學(xué)及其應(yīng)用研究進(jìn)行了綜述。【關(guān)鍵詞】表皮生長(zhǎng)因子BiotherapyofCancerbyAntiEGFRMonoclonalAntibodyAbstractEpidermalgroutated,dysregulatedoroverexpressedinmanyepithelialmalignancies,andEGFRactivationhasbeenfoundtobeimportantintumorgr

2、oonoclonalantibodiestargettheextracellulardomainofEGFR;andshoisingantitumorpotentialatclinicaltrialsacokeicsandclinicalstudyof3antiEGFRmonoclonalantibodies(cetuximab,panitumumabandnimotuzomab)algroonoclonalantibody;cetuximab;panitumumab;nimotuzomabJExpHematol2007;15(5):1135-1138表皮生長(zhǎng)因子受體（epid

3、ermalgroembraneregion，JM）、酪氨酸蛋白激酶區(qū)和C末端構(gòu)成，含有542個(gè)氨基酸殘基。EGFR屬于Ⅰ型酪氨酸激酶受體亞族（ErbB1-4），具有酪氨酸激酶的活性。EGFR穩(wěn)定的表達(dá)于許多上皮組織，以及間質(zhì)和神經(jīng)源性組織。不同器官發(fā)生的實(shí)體瘤也高表達(dá)EGFR，如頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和食管癌等［2］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforminggroalgroab（西安昔單克隆抗體）Cetuximab（ERBITUX,IMCC225）是2004年2月FDA批準(zhǔn)上市的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體。Cetuximab由鼠抗EGFR抗體的Fv區(qū)與人IGg1

4、重鏈和κ輕鏈恒定區(qū)構(gòu)成，分子量約為152kD。Cetuximab與放療結(jié)合用于治療局部區(qū)域性早期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（squamouscellcarcinomaoftheheadandneck，SCCHN），與伊立替康合用治療EGFR陽性、伊立替康化療無效的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Cetuximab特異性地與正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞膜表面EGFR結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGF和TGFα等配體與EGFR的結(jié)合。雖然cetuximab在體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制并不明確，但體外分析和動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)表明，cetuximab與EGFR結(jié)合阻斷磷酸化和與受體相關(guān)激酶的激活，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血

5、管上皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生［5］。Cetuximab還可以使細(xì)胞膜表面的EGFR內(nèi)化，表達(dá)量下調(diào)［6］；增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)伊立替康等化療藥物和放療的敏感性，抗腫瘤效果比單獨(dú)使用化療或放療有所增強(qiáng)［7］。動(dòng)物體內(nèi)體外試驗(yàn)表明，cetuximab能夠抑制EGFR陽性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。也有文獻(xiàn)報(bào)道，該抗體對(duì)EGFR陰性的直結(jié)腸癌患者有一定療效［8］。臨床研究顯示，EGFR陽性細(xì)胞的比例和密度與cetuximab的療效之間不存在聯(lián)系［9］。Cetuximab單一給藥或與化療、放療聯(lián)合使用的人體藥代動(dòng)力學(xué)都是非線性的，SCCHN和直結(jié)腸癌患者的cetuximab藥代動(dòng)力學(xué)非常相似的。臨床研究顯示，在劑量

6、20-400mg/m2范圍內(nèi)，藥時(shí)曲線下面積（areaunderconcentrationtimecurve,AUC）增加的幅度大于劑量成比例增加的幅度，當(dāng)劑量大于200L/（h·m)2時(shí)清除率基本保持不變。Cetuximab20mg/m2，50mg/m2和100mg/m2劑量水平的非房室模型分布容積與劑量無關(guān)，近似等于血漿容積2-3L/m2。200mg/m2和400mg/m2的預(yù)計(jì)半衰期為7天，400mg/m2時(shí)有藥物蓄積的趨勢(shì)［10］。Cetuximab的清除與體表面積和體重成正比，在不同性別之間也有差異。單劑量cetuximab的消除半衰期由50mg/m2的27.6小時(shí)增加

7、到500mg/m2的132小時(shí)。當(dāng)劑量達(dá)到260mg/m2時(shí)，清除可達(dá)到90%，這一結(jié)果支持了每周250mg/m2的推薦劑量［11］。變態(tài)反應(yīng)和皮膚毒性是cetuximab最常見的毒副作用［9-11］，包括痤瘡樣紅疹、皮膚干燥龜裂和一些皮膚炎癥。由于cetuximab是人/鼠嵌合單克隆抗體，含有鼠源性蛋白，所以存在著一定免疫原性。在臨床上發(fā)現(xiàn)，有人抗人鼠嵌合抗體的產(chǎn)生［10，11］，因?yàn)楫a(chǎn)生抗cetuximab的抗體患者數(shù)量有限，并沒有依據(jù)顯示抗抗體的產(chǎn)生與cetux