抗egfr單克隆抗體治療腫瘤進(jìn)展

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1、抗EGFR單克隆抗體治療腫瘤進(jìn)展作者：王晶，孟志云，付守廷，竇桂芳【摘要】表皮生長因子受體（epidermalgroab,panitumumab和nimotuzomab）的藥代動力學(xué)及其應(yīng)用研究進(jìn)行了綜述。【關(guān)鍵詞】表皮生長因子BiotherapyofCancerbyAntiEGFRMonoclonalAntibodyAbstractEpidermalgroutated,dysregulatedoroverexpressedinmanyepithelialmalignancies,andEGFRactivationhasbeenfoundtobeimportant

2、intumorgroonoclonalantibodiestargettheextracellulardomainofEGFR;andshoisingantitumorpotentialatclinicaltrialsacokeicsandclinicalstudyof3antiEGFRmonoclonalantibodies(cetuximab,panitumumabandnimotuzomab)algroonoclonalantibody;cetuximab;panitumumab;nimotuzomabJExpHematol2007;15(5):1135-

3、1138表皮生長因子受體（epidermalgroembraneregion，JM）、酪氨酸蛋白激酶區(qū)和C末端構(gòu)成，含有542個氨基酸殘基。EGFR屬于Ⅰ型酪氨酸激酶受體亞族（ErbB1-4），具有酪氨酸激酶的活性。EGFR穩(wěn)定的表達(dá)于許多上皮組織，以及間質(zhì)和神經(jīng)源性組織。不同器官發(fā)生的實體瘤也高表達(dá)EGFR，如頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和食管癌等［2］。轉(zhuǎn)化生長因子α（transforminggroalgroab（西安昔單克隆抗體）Cetuximab（ERBITUX,IMCC225）是2004年2月FDA批準(zhǔn)上市的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體。Cet

4、uximab由鼠抗EGFR抗體的Fv區(qū)與人IGg1重鏈和κ輕鏈恒定區(qū)構(gòu)成，分子量約為152kD。Cetuximab與放療結(jié)合用于治療局部區(qū)域性早期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（squamouscellcarcinomaoftheheadandneck，SCCHN），與伊立替康合用治療EGFR陽性、伊立替康化療無效的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Cetuximab特異性地與正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞膜表面EGFR結(jié)合，競爭性抑制EGF和TGFα等配體與EGFR的結(jié)合。雖然cetuximab在體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制并不明確，但體外分析和動物體內(nèi)試驗表明，cetuximab與EGFR結(jié)合阻斷磷酸化和與受體

5、相關(guān)激酶的激活，從而抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管上皮生長因子的產(chǎn)生［5］。Cetuximab還可以使細(xì)胞膜表面的EGFR內(nèi)化，表達(dá)量下調(diào)［6］；增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對伊立替康等化療藥物和放療的敏感性，抗腫瘤效果比單獨使用化療或放療有所增強(qiáng)［7］。動物體內(nèi)體外試驗表明，cetuximab能夠抑制EGFR陽性腫瘤細(xì)胞的生長。也有Nimotuzomab具有與EGFR結(jié)合的高親和力（Kd=10-9mol/L），體內(nèi)外實驗證明nimotuzomab有抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用，并且能夠促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡，阻滯細(xì)胞周期停留在G1/S期［17］。用99mTc標(biāo)記的nimot

6、uzomab研究其在人體內(nèi)的分布時發(fā)現(xiàn)，nimotuzomab在肝臟、心、腎、膀胱和脾有蓄積，其中肝臟的蓄積最顯著。除腎、膀胱和胃腸道外，各個器官對nimotuzomab的攝取量隨著時間的延長而降低，這是因為腎、膀胱和胃腸道是nimotuzomab的排泄器官。腫瘤對nimotuzomab的清除小于其他正常組織對nimotuzomab的清除，而腫瘤對nimotuzomab的攝取量相對于其他器官較恒定［18］，這說明nimotuzomab對腫瘤的靶向性強(qiáng)，在腫瘤部位能達(dá)到高濃度產(chǎn)生抑制腫瘤的效應(yīng)。一項nimotuzomab與化療聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評價了nimot

7、uzomab的安全性和臨床療效。24位患者16.7%有完全反應(yīng)，20.8%病情穩(wěn)定。所有患者的生存時間的平均值和中位數(shù)分別為16.76和14.77個月［19］。值得一提的是nimotuzomab對兒童和青少年神經(jīng)膠質(zhì)瘤也有一定療效，而且沒有嚴(yán)重的毒副作用［20］。Crombet等［18］進(jìn)行的小樣本臨床研究中，靜脈滴注50，100，200和400mg4個劑量組的消除半衰期t1/2β分別為62.91，82.60，302.95和304.51小時；總的清除率分別為1.08ml/（h·kg），0.67ml/（h·kg），0.34ml/（h·kg）和0.76ml/（h·k