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《流感病毒引起細(xì)胞凋亡因素的研究進(jìn)展論文》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、流感病毒引起細(xì)胞凋亡因素的研究進(jìn)展論文.freelain-containingprotein，F(xiàn)ADD）和caspase-8的聚集，它們能夠使下游的Caspase水解活化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。流感病毒感染細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)Fas的mRNA水平明顯提高，細(xì)胞表面的Fas表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。對于Fas基因的啟動和表達(dá)增強(qiáng)，目前的研究表明可能與以下的幾種機(jī)制有關(guān):①雙鏈RNA（double-strandedRNA，dsRNA）:dsRNA是病毒復(fù)制的中間產(chǎn)物，它可誘導(dǎo)細(xì)胞FasmRNA，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞表面Fas表達(dá)。②雙鏈RN
2、A激活蛋白激酶R（dsRNA-activatedproteinkinaseR，PKR）和干擾素（Interferon，IFN）:病毒感染細(xì)胞后，刺激細(xì)胞產(chǎn)生IFN，IFN可誘導(dǎo)PKR的合成，同時增強(qiáng)PKR的活性;PKR與dsRNA結(jié)合發(fā)生自身磷酸化，活化Fas的基因表達(dá)。Balachdran［5］等還發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)PKR的細(xì)胞對dsRNA誘導(dǎo)的凋亡非常敏感，一方面PKR活化可促進(jìn)Fas的生成以及FADD的活化，誘導(dǎo)凋亡;另一方面，F(xiàn)as高表達(dá)和FADD激活的死亡信號反作用于PKR，更加強(qiáng)PKR的活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)生。3.白介素
3、-6表達(dá)核因子（nuclearfactorforinter-leukin-6expression，NF-IL6）:實(shí)驗(yàn)證明流感病毒感染后NF-IL6活性增強(qiáng)，F(xiàn)asmRNA水平升高，且兩者變化過程一致，都可以被anti-NF-IL6抑制［6］，同時DNA序列分析表明NF-IL6可能是細(xì)胞內(nèi)Fas基因啟動子激活的調(diào)節(jié)因子。因此，人們推測病毒感染細(xì)胞后，活化的NF-IL6與Fas基因啟動區(qū)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，增強(qiáng)Fas基因轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致細(xì)胞大量表達(dá)Fas。2.2活化的轉(zhuǎn)化生長因子β（transforminggroornecrosisfa
4、ctor-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL）我們已知TRAIL能夠誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞凋亡，對正常細(xì)胞無作用，體內(nèi)正常細(xì)胞TRAIL受體表達(dá)模式具有抵抗TRAIL介導(dǎo)凋亡的作用。然而，流感病毒感染可以改變其表達(dá)，提高細(xì)胞對TRAIL介導(dǎo)凋亡的敏感性。Ishikama［12］等用流感病毒感染小鼠后，小鼠體內(nèi)TRAILmRNA表達(dá)明顯增加。病毒感染4～7d，小鼠肺NK細(xì)胞、CD4+、CD8+T細(xì)胞高表達(dá)TRAIL蛋白及其受體DR5，肺組織感染細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。而未感染病毒的小鼠肺T、NK細(xì)胞表面均
5、未檢測到TRAIL蛋白。病毒感染6i-nalkinase（JNK）andp38mitogen-activatedproteinkinase（MAPK）:Mori［14］用流感病毒感染小鼠腦組織時發(fā)現(xiàn)，感染的神經(jīng)細(xì)胞中JNK信號轉(zhuǎn)化途徑被激活，細(xì)胞出現(xiàn)典型凋亡形態(tài)變化。病毒感染神經(jīng)細(xì)胞中MAPK也被廣泛活化，雖然沒有顯示MAPK與細(xì)胞凋亡有直接聯(lián)系，但是，活化的MAPK與IFN-α的合成有關(guān)，間接參與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。③凋亡和炎癥介質(zhì)的釋放:病毒感染細(xì)胞釋放的IL-1α/β和CXCL8是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因素之一，細(xì)胞內(nèi)的這些細(xì)胞因子
6、聚集，在Caspase-1的作用下活化引起凋亡，流感病毒感染巨噬細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞等都能觀察到這樣的現(xiàn)象［15］。3流感病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的病毒因素3.1NS1的作用NS1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡:Stacey［16］等人將病毒完整NS基因轉(zhuǎn)染到MDCK細(xì)胞及HeLa細(xì)胞，D-CK細(xì)胞凋亡。用不同功能區(qū)突變或缺失的NS1基因轉(zhuǎn)染MD-CK細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)RNA相關(guān)功能區(qū)突變時，細(xì)胞中無DNA裂解片段的出現(xiàn)，提示RNA相關(guān)功能區(qū)是NS1誘導(dǎo)MDCK細(xì)胞凋亡中必需的因素之一。Zhirnov［8］等對缺乏NS1基因的流感病毒株和野生病毒株研究顯示，N
7、S1基因缺失病毒對能合成IFN的MDCK細(xì)胞、雞成纖維細(xì)胞可誘導(dǎo)凋亡，而且發(fā)生速度及嚴(yán)重程度都高于野生病毒株;但是在無IFN合成的Vero細(xì)胞中，則不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的出現(xiàn)。推測NS1以依賴IFN的方式調(diào)控感染細(xì)胞的凋亡。NS1可能有一些特殊的靶點(diǎn)在IFN級聯(lián)反應(yīng)中，例如，PKR，IRF3，NF-kβ等與凋亡的調(diào)控相關(guān)。NS1抑制細(xì)胞凋亡:NS1通過與dsRNA結(jié)合，抑制dsRNA介導(dǎo)的NF-Kβ的活化及IFN-β的合成，阻止PKR的活化［17］。進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡發(fā)生。Stasakova［18］等實(shí)驗(yàn)證實(shí)，缺乏N基末端功能區(qū)的N
8、S1蛋白能夠增強(qiáng)Caspase-1的活性，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生迅速而嚴(yán)重的凋亡，推測NS1的N基末端功能區(qū)能夠通過抑制Caspase-1的活性，阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生。3.2NA誘導(dǎo)凋亡以往研究已知，TGF-β誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性可被抗NA抗體抑制，Morris［19］通過用三種抗NA
